First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, आणविक सहायकों की एक टीम प्रोटीन—जो जीवन के निर्माण खंड हैं—को उनके सही आकार में मुड़ने और उसी रूप में बने रहने के लिए सुनिश्चित करने हेतु अथक कार्य करती है। इन सहायकों के बिना, प्रोटीन उलझ सकते हैं और विफल हो सकते हैं, जिससे कोशिका का कार्य बाधित हो सकता है। इनमें से एक सबसे महत्वपूर्ण सहायक Hsp90 नामक प्रोटीन है। जबकि यह सामान्य कोशिका कार्य के लिए आवश्यक है, कैंसर कोशिकाएं अक्सर जीवित रहने और बढ़ने के लिए Hsp90 का अपहरण कर लेती हैं, इसका उपयोग उन प्रोटीनों की रक्षा करने के लिए करती हैं जो उनके अनियंत्रित विभाजन को संचालित करते हैं। इस कारण से, वैज्ञानिक लंबे समय से यह जानने की उम्मीद कर रहे हैं कि शरीर के भीतर Hsp90 वास्तव में कहाँ सक्रिय है। यदि डॉक्टर इन आणविक सहायकों की तस्वीर ले सकें, तो वे बेहतर ढंग से समझ पाएंगे कि ट्यूमर कैसे व्यवहार कर रहा है और क्या Hsp09 को रोकने के लिए बनाया गया उपचार वास्तव में अपने लक्ष्य तक पहुँच रहा है।

वर्षों से, शोधकर्ता शरीर के भीतर एक विशेष कैमरा बनाने का प्रयास कर रहे हैं, जिसके लिए PET स्कैनिंग नामक तकनीक का उपयोग किया जाता है। इस पद्धति में एक रेडियोधर्मी पदार्थ की सूक्ष्म मात्रा इंजेक्ट की जाती है जो विशिष्ट लक्ष्यों से चिपक जाती है, जिससे स्कैनर देख पाता है कि वह कहाँ जा रहा है। हालाँकि, Hsp90 के लिए काम करने वाला कैमरा बनाना कठिन रहा है। कई पिछले प्रयासों के परिणामस्वरूप या तो छवियां बहुत धुंधली थीं, या कैमरा पदार्थ शरीर से बहुत जल्दी गायब हो गया, या यह लीवर या किडनी जैसे गलत स्थानों पर फंस गया, जिससे ट्यूमर को देखना कठिन हो गया। कैंसर और मस्तिष्क दोनों में Hsp90 की स्पष्ट, विश्वसनीय छवि खोजने की खोज चिकित्सा विज्ञान में एक महत्वपूर्ण चुनौती बनी हुई है।

बेल्जियम के KU लूवेन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक नए उम्मीदवार अणु, जिसे [11C]Onalespib कहा जाता है, का परीक्षण करके इस समस्या पर एक नया दृष्टिकोण अपनाया है। यह अणु पहले से ही Hsp90 को रोकने के लिए ज्ञात एक दवा का संशोधित संस्करण है, जिसे विशेष रूप से PET स्कैनर के लिए दृश्यमान बनाने हेतु डिज़ाइन किया गया है। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या यह नया ट्रेसर जीवित जानवरों में Hsp90 को सफलतापूर्वक ढूंढकर उससे चिपक सकता है, और क्या यह मस्तिष्क की इमेजिंग करने के लिए रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) को पार कर सकता है, जो कि एक ऐसा क्षेत्र है जिसे स्कैन करना अत्यंत कठिन माना जाता है। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने पहले अपनी प्रयोगशाला में अणु के रेडियोधर्मी संस्करण को तैयार किया, यह सुनिश्चित करते हुए कि यह शुद्ध और उपयोग के लिए सुरक्षित है। इसके बाद, उन्होंने स्तन, मस्तिष्क और प्रोस्टेट ट्यूमर सहित विभिन्न प्रकार के कैंसर के ऊतकों के स्लाइस में यह परीक्षण किया कि यह Hsp90 से कितनी अच्छी तरह जुड़ता है, साथ ही स्वस्थ मस्तिष्क ऊतक में भी इसका परीक्षण किया।

ऊतक के स्लाइस से प्राप्त परिणाम उत्साहजनक थे। जब शोधकर्ताओं ने इन पतले स्लाइस पर रेडियोधर्मी ट्रेसर रखा, तो यह Hsp90 प्रोटीन से मजबूती से जुड़ गया। यह सिद्ध करने के लिए कि यह बंधन विशिष्ट था न कि केवल यादृच्छिक जुड़ाव, उन्होंने मिश्रण में अन्य ज्ञात Hsp90 ब्लॉकर्स को मिलाया। जब ये ब्लॉकर्स मौजूद थे, तो रेडियोधर्मी ट्रेसर अब जुड़ नहीं सका, जिससे पुष्टि हुई कि यह वास्तव में सही आणविक सहायक को लक्षित कर रहा था। यह परीक्षण किए गए सभी कैंसर प्रकारों और यहाँ तक कि स्वस्थ मस्तिष्क ऊतक में भी अच्छी तरह से काम कर गया, जो यह दर्शाता है कि इस अणु के पास अपने लक्ष्य को खोजने के लिए सही आकार है। शोधकर्ताओं ने लैब डिश में जीवित कैंसर कोशिकाओं पर भी इस अणु का परीक्षण किया, जहाँ इसे कोशिकाओं द्वारा अवशोषित किया गया और इस प्रक्रिया को ब्लॉकर्स जोड़कर रोका जा सकता था, जिससे Hsp90 को खोजने की इसकी क्षमता की पुनः पुष्टि हुई।

हालाँकि, जब शोधकर्ता प्रयोगशाला से जीवित चूहों की ओर बढ़े, तो तस्वीर अधिक जटिल हो गई। उन्होंने मानव ट्यूमर वाले चूहों में ट्रेसर इंजेक्ट किया और PET स्कैनर का उपयोग करके देखा कि वह कहाँ जाता है। मस्तिष्क ट्यूमर वाले चूहों में, ट्रेसर महत्वपूर्ण मात्रा में मस्तिष्क में प्रवेश नहीं कर सका। यह मुख्य रूप से रक्त और शरीर के फिल्टरिंग अंगों, जैसे किडनी और लीवर में रहा, जो विदेशी पदार्थों को बाहर निकालने का एक सामान्य मार्ग है। हालाँकि, जब उन्होंने सूक्ष्मदर्शी के नीचे स्लाइसों में देखा, तो ट्रेसर मस्तिष्क के ऊतकों में दिखाई दिया, लेकिन जीवित जीव में यह रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार करने में विफल रहा। यह एक महत्वपूर्ण अंतर है, क्योंकि यह सुझाव देता है कि भले ही यह अणु मस्तिष्क में Hsp90 से जुड़ सकता है, लेकिन यह रक्तप्रवाह में इंजेक्ट किए जाने पर अपने आप वहां तक नहीं पहुँच सकता।

अध्ययन से यह भी पता चला कि रक्तप्रवाह में प्रवेश करने के बाद यह अणु बहुत तेज़ी से टूट जाता है। इंजेक्शन के मात्र दस मिनट के भीतर, एक चौथाई से भी कम ट्रेसर अपने मूल, बरकरार रूप में बचा था; शेष हिस्सा शरीर द्वारा विभिन्न रासायनिक उपोत्पादों में बदल दिया गया था। यह तीव्र परिवर्तन स्पष्ट करता है कि क्यों ट्रेसर ट्यूमर या मस्तिष्क में अच्छी तरह से जमा नहीं हो सका। मस्तिष्क ट्यूमर वाले चूहों में, ट्रेसर का अपटेक (अवशोषण) मध्यम स्तर का था, और स्तन कैंसर ट्यूमर वाले चूहों में, अपटेक बहुत कम था। शोधकर्ताओं ने देखा कि ट्रेसर मुख्य रूप से किडनी और लीवर के माध्यम से शरीर से बाहर निकल गया, जो कई छोटे अणुओं वाली दवाओं के लिए सामान्य है लेकिन स्पष्ट चित्र लेने के लिए उपलब्ध समय को सीमित करता है।

इन चुनौतियों के बावजूद, यह अध्ययन एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि यह नया ट्रेसर कहाँ खड़ा है। इसने सिद्ध किया कि इस अणु को सुरक्षित रूप से बनाया जा सकता है और इसके पास कैंसर और मस्तिष्क दोनों ऊतकों में Hsp90 को पहचानने और उससे जुड़ने के लिए सही आकार है। हालाँकि, जीवित चूहों के मस्तिष्क में ट्रेसर को देखने में विफलता, पिछले रिपोर्टों के विपरीत है जिन्होंने सुझाव दिया था कि यह दवा आसानी से मस्तिष्क में प्रवेश कर सकती है। यह निष्कर्ष सवाल खड़े करता है कि क्या यह विशिष्ट अणु मस्तिष्क रोगों की इमेजिंग या मस्तिष्क के ट्यूमर के इलाज के लिए सही विकल्प है, क्योंकि जो दवा मस्तिष्क तक नहीं पहुँच सकती, वह प्रभावी ढंग से उसका उपचार भी नहीं कर सकती। रक्त में अणु का तेजी से टूटना यह भी सुझाव देता है कि भविष्य के इस ट्रेसर के संस्करणों को शरीर में अधिक समय तक टिकने के लिए रासायनिक रूप से संशोधित करने की आवश्यकता होगी।

शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि [11C]Onalespib एक आशाजनक शुरुआती बिंदु है क्योंकि यह अपने लक्ष्य से विशिष्ट रूप से जुड़ता है, लेकिन यह चिकित्सा इमेजिंग उपकरण के रूप में उपयोग के लिए अभी तैयार नहीं है। मस्तिष्क में प्रवेश करने में अणु की असमर्थता और रक्तप्रवाह से इसका त्वरित गायब होना यह दर्शाता है कि यह निदान या उपचार की निगरानी के लिए आवश्यक स्पष्ट चित्र प्रदान नहीं कर सकता। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि एक सफल चिकित्सा ट्रेसर का मार्ग अक्सर परीक्षण और त्रुटि की एक प्रक्रिया है, जहाँ यह समझना कि क्या काम नहीं करता है, उतना ही महत्वपूर्ण है जितना कि यह खोजना कि क्या काम करता है। टीम इन निष्कर्षों का उपयोग अणु के नए संस्करणों को डिजाइन करने के लिए करने की योजना बना रही है जो शायद लंबे समय तक बरकरार रह सकें और रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार कर सकें, जिससे कैंसर और मस्तिष्क की आणविक दुनिया में एक स्पष्ट खिड़की खोजने की खोज जारी रहे।