First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

Dentro de cada célula viva, uma equipe de ajudantes moleculares trabalha incansavelmente para garantir que as proteínas — os blocos de construção da vida — se dobrem em suas formas corretas e permaneçam assim. Sem esses ajudantes, as proteínas se emaranhariam e falhariam, fazendo com que a célula não funcionasse corretamente. Um dos ajudantes mais importantes é uma proteína chamada Hsp90. Embora seja essencial para o funcionamento normal da célula, as células cancerosas frequentemente sequestram a Hsp90 para sobreviver e crescer, usando-a para proteger as próprias proteínas que impulsionam sua divisão descontrolada. Por causa disso, os cientistas há muito esperam encontrar uma maneira de ver exatamente onde a Hsp90 está ativa dentro do corpo. Se os médicos pudessem tirar uma foto desses ajudantes moleculares, poderiam entender melhor como um tumor está se comportando e se um tratamento projetado para bloquear a Hsp90 está realmente atingindo seu alvo.

Durante anos, pesquisadores tentaram criar uma câmera especial para o interior do corpo, usando uma técnica chamada exame de PET. Este método envolve a injeção de uma pequena quantidade de uma substância radioativa que se prende a alvos específicos, permitindo que um scanner veja para onde ela vai. No entanto, criar uma câmera que funcione bem para a Hsp90 tem sido difícil. Muitas tentativas anteriores resultaram em imagens muito borradas, ou a substância da câmera desaparecia do corpo rápido demais, ou ficava presa nos lugares errados, como o fígado ou os rins, tornando difícil visualizar o tumor. A busca por uma imagem clara e confiável da Hsp90 tanto no câncer quanto no cérebro tem sido um desafio significativo na ciência médica.

Uma equipe de pesquisadores da KU Leuven, na Bélgica, deu um novo olhar a este problema ao testar uma nova molécula candidata chamada [11C]Onalespib. Esta molécula é uma versão modificada de uma droga já conhecida por bloquear a Hsp90, projetada especificamente para ser visível a um scanner de PET. Os cientistas queriam saber se este novo traçador poderia encontrar e se prender com sucesso à Hsp90 em animais vivos, e se poderia atravessar a barreira hematoencefálica para mapear o cérebro, uma região notoriamente difícil de escanear. Para descobrir, eles primeiro criaram a versão radioativa da molécula em seu laboratório, garantindo que fosse pura e segura para uso. Em seguida, testaram o quão bem ela se prendia à Hsp90 em fatias de tecido de diferentes tipos de câncer, incluindo tumores de mama, cérebro e próstata, bem como em tecido cerebral saudável.

Os resultados das fatias de tecido foram encorajadores. Quando os pesquisadores colocaram o traçador radioativo nessas fatias finas, ele se ligou fortemente às proteínas Hsp90. Para provar que essa ligação era específica e não apenas uma adesão aleatória, eles adicionaram outros bloqueadores conhecidos de Hsp90 à mistura. Quando esses bloqueadores estavam presentes, o traçador radioativo não conseguia mais se fixar, confirmando que estava, de fato, visando o ajudante molecular correto. Isso funcionou bem em todos os tipos de câncer testados e até mesmo no tecido cerebral saudável, sugerindo que a molécula possui a forma correta para encontrar seu alvo. Os pesquisadores também testaram a molécula em células cancerosas vivas em uma placa de cultura, onde ela foi absorvida pelas células de uma forma que poderia ser interrompida pela adição de bloqueadores, confirmando ainda mais sua capacidade de encontrar a Hsp90.

No entanto, quando os pesquisadores passaram da bancada do laboratório para camundongos vivos, o cenário tornou-se mais complicado. Eles injetaram o traçador em camundongos que haviam desenvolvido tumores humanos e observaram para onde ele ia usando um scanner de PET. Nos camundongos com tumores cerebrais, o traçador não entrou no cére-em quantidade significativa. Ele permaneceu principalmente no sangue e nos órgãos de filtragem do corpo, como os rins e o fígado, que é uma rota comum para o corpo eliminar substâncias estranhas. Embora o traçador tenha aparecido no tecido cerebral quando eles observaram as fatias sob o microscópio, ele falhou em atravessar a barreira hematoencefálica em um animal vivo. Esta é uma distinção crucial, pois sugere que, embora a molécula possa se ligar à Hsp90 no cérebro, ela não consegue chegar lá por conta própria quando injetada na corrente sanguínea.

O estudo também revelou que a molécula se decompõe muito rapidamente assim que entra na corrente sanguínea. Em apenas dez minutos após a injeção, menos de um quarto do traçador permanecia em sua forma original e intacta; o restante já havia sido transformado em diferentes subprodutos químicos pelo corpo. Essa mudança rápida explica por que o traçador não se acumulou bem nos tumores ou no cérebro. Nos camundongos com tumores cerebrais, o traçador mostrou apenas uma captação moderada, e em camundongos com tumores de mama, a captação foi muito baixa. Os pesquisadores observaram que o traçador era eliminado do corpo principalmente através dos rins e do fígado, o que é típico para muitas drogas de pequenas moléculas, mas limita o tempo disponível para obter uma imagem clara.

Apesar desses desafios, o estudo fornece um mapa claro de onde este novo traçador se encontra. Provou que a molécula pode ser produzida com segurança e que possui a forma correta para reconhecer e se ligar à Hsp90 tanto em tecidos cancerosos quanto no tecido cerebral. A incapacidade de observar o traçador no cérebro de camundongos vivos, porém, contradiz relatos anteriores que sugeriam que a droga poderia facilmente atravessar para o cérebro. Esse achado levanta questões sobre se esta molécula específica é a escolha certa para mapear doenças cerebrais ou para tratar tumores cerebrais, já que uma droga que não consegue alcançar o cérebro não pode tratá-lo de forma eficaz. A rápida decomposição da molécula no sangue também sugere que versões futuras deste traçador precisariam ser quimicamente modificadas para durar mais tempo no corpo.

Os pesquisadores concluíram que, embora o [11C]Onalespib seja um ponto de partida promissor porque se liga especificamente ao seu alvo, ele ainda não está pronto para ser usado como uma ferramenta de imagem médica. A incapacidade da molécula de penetrar no cérebro e seu desaparecimento rápido da corrente sanguínea significam que ela ainda não pode fornecer as imagens claras necessárias para diagnóstico ou monitoramento de tratamento. O estudo destaca que o caminho para um traçador médico bem-sucedido é frequentemente um processo de tentativa e erro, onde entender o que não funciona é tão importante quanto encontrar o que funciona. A equipe planeja usar essas descobertas para projetar novas versões da molécula que possam permanecer intactas por mais tempo e serem capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, continuando a busca por uma janela clara para o mundo molecular do câncer e do cérebro.