First in vivo evaluation of the radiolabelled Hsp90 inhibitor [11C]Onalespib for cancer and brain PET imaging

在每一个活细胞内部，一支分子助手团队正在不知疲倦地工作，以确保蛋白质——这些生命的建筑模块——能够折叠成正确的形状并保持稳定。如果没有这些助手，蛋白质会发生缠结并失效，导致细胞功能障碍。其中最重要的助手之一是名为 Hsp90 的蛋白质。虽然它对正常的细胞功能至关重要，但癌细胞经常劫持 Hsp90 来维持生存和生长，利用它来保护那些驱动其不受控制分裂的蛋白质。正因如此，科学家们长期以来一直希望找到一种方法，能够精确观察 Hsp90 在体内的活动位置。如果医生能够为这些分子助手拍下照片，他们就能更好地了解肿瘤的行为方式，以及旨在阻断 Hsp90 的治疗方案是否真正到达了目标。

多年来，研究人员一直试图制造一种用于人体内部的特殊“照相机”，使用的是一种被称为 PET 扫描的技术。这种方法涉及注射极少量的放射性物质，这些物质会粘附在特定目标上，从而让扫描仪看到它们的去向。然而，为 Hsp90 制造一个性能良好的“照相机”一直非常困难。许多先前的尝试导致图像过于模糊，或者照相机物质在体内消失得太快，或者卡在了错误的地方（如肝脏或肾脏），从而难以看清肿瘤。寻找能够在癌症和大脑中都能提供清晰、可靠 Hsp90 图像的方法，一直是医学界的一项重大挑战。

比利时鲁汶大学（KU Leuven）的一个研究小组通过测试一种名为 [11C]Onalespib 的新候选分子，对这个问题进行了全新的审视。这种分子是一种已知能阻断 Hsp90 的药物的改良版本，专门设计用于在 PET 扫描仪下可见。科学家们想知道，这种新的示踪剂能否成功地在活体动物体内找到并粘附在 Hsp90 上，以及它是否能够穿过血脑屏障来对大脑进行成像——大脑是一个以难以扫描而闻名的区域。为了验证这一点，他们首先在实验室中制造了该分子的放射性版本，确保其纯度高且安全。随后，他们在不同类型的癌症组织切片（包括乳腺癌、脑瘤和前列腺癌）以及健康脑组织中，测试了它与 H 是否能良好结合。

来自组织切片的实验结果令人鼓舞。当研究人员将放射性示踪剂放置在这些薄片上时，它与 Hsp90 蛋白质紧密结合。为了证明这种结合是特异性的而非随机粘附，他们在此过程中加入了其他已知的 Hsp90 阻断剂。当这些阻断剂存在时，放射性示踪剂便无法附着，这证实了它确实是在针对正确的分子助手。这一过程在所有测试的癌症类型甚至在健康脑组织中都表现良好，表明该分子具有寻找其目标的正确形状。研究人员还在培养皿中的活体癌细胞上测试了该分子，发现它被细胞吸收的方式可以通过添加阻断剂来停止，这进一步证实了它寻找 Hsp0 的能力。

然而，当研究人员从实验台转向活体小鼠时，情况变得更加复杂了。他们将示踪剂注射到生长有人类肿瘤的小鼠体内，并使用 PET 扫描仪观察其去向。在患有脑肿瘤的小鼠中，示踪剂并未大量进入大脑。它主要留在血液和身体的过滤器官中，例如肾脏和肝脏，这是身体清除外来物质的常见途径。虽然在显微镜下观察组织切片时，示踪剂确实出现在了脑组织中，但在活体动物体内，它未能穿过血脑屏障。这是一个至关重要的区别，因为它表明虽然该分子可以在大脑中结合 Hsp90，但在通过静脉注射进入血液后，它无法自行到达那里。

研究还显示，该分子一旦进入血液循环就会迅速分解。在注射后短短十分钟内，不到四分之一的示踪剂仍保持其原始的完整形态；其余部分已被身体转化为不同的化学副产物。这种快速变化解释了为什么示踪剂无法在肿瘤或大脑中有效积累。在患有脑肿瘤的小鼠中，示踪剂的摄取量适中，而在患有乳腺癌肿瘤的小鼠中，摄取量非常低。研究人员观察到，示踪剂主要通过肾脏和肝脏从体内清除，这对于许多小分子药物来说是典型现象，但也限制了拍摄清晰图像的时间。

尽管面临这些挑战，这项研究仍为该新型示踪剂的现状提供了清晰的蓝图。它证明了该分子可以安全制造，并且具有识别并结合癌症及脑组织中 Hsp90 的正确形状。然而，在活体小鼠大脑中观察不到示踪剂的情况，与早期暗示该药物可以轻松穿过大脑的报告相矛盾。这一发现引发了疑问：这种特定的分子是否是影像学诊断脑部疾病或治疗脑肿瘤的正确选择，因为无法到达大脑的药物无法有效治疗大脑。该分子在血液中快速分解的特性也表明，未来版本的示踪剂需要进行化学改性，以使其在体内停留更长时间。

研究人员得出结论，虽然 [11C]Onalespib 是一个具有前景的起点，因为它能特异性地结合其目标，但它尚未准备好作为一种医疗成像工具投入使用。该分子无法渗透大脑以及在血液中快速消失的特性，意味着它目前还无法提供诊断或监测治疗所需的清晰图像。这项研究强调，通往成功的医疗示踪剂之路往往是一个试错的过程，理解什么行不通与发现什么行得通同样重要。该团队计划利用这些发现来设计新版本的分子，使其可能在体内保持更长时间的完整性，并能够穿过血脑屏障，继续寻找通往癌症与大脑分子世界的清晰窗口。