Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

غالبًا ما يُتخيل الدماغ كحصن، معزول عن بقية الجسم لحماية دوائره الدقيقة. ومع ذلك، فإن هذا الحاجز ليس منيعًا؛ فعندما يعاني الجسم من عدوى شديدة أو يخضع لجراحة كبرى، يمكن للالتهاب الناتج أن يمتد عبر الحاجز الدموي الدماغي، لينبه الخلايا المناعية المستوطنة في الدماغ. هذه الخلاط، المعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة (microglia)، تعمل كأول مستجيبين في الدماغ. في الحالة الصحية، تقوم هذه الخلايا بدوريات هادئة، ولكن عندما تُحفز بواسطة تهديدات خارجية، فإنها تندفع للعمل لتنظيف الحطام ومحاربة العدوى. لعقود من الزمن، اعتقد العلماء أنه بمجرد انحسار التهاب الجسم، سيعود الدماغ إلى حالته الطبيعية الهادئة. ومع ذلك، يشير متن متزايد من الأبحاث إلى أن الدماغ قد يتذكر هذه الهجمات لفترة طويلة بعد تعافي الجسم، وهي ظاهرة تُعرف باسم "ذاكرة المناعة الفطرية". ويمكن لهذه الذاكرة أحيانًا أن تكون سلاحًا ذا حدين، حيث تترك الدماغ في حالة من التأهب الشديد التي قد تساهم في مشايات إدراكية أو قلق طويل الأمد.

تبحث دراسة جديدة من باحثين في جامعة هونغ كونغ والجامعة البوليتكنيكية في هونغ كونغ في كيفية تشكل هذه الذاكرة واستمرارها بدقة. ركز الفريق على الحصين (hippocampus)، وهو منطقة في الدماغ تشبه شكل فرس البحر وتعد بالغة الأهمية للتعلم والذاكرة. أرادوا فهم ما يحدث داخل هذه المنطقة بعد تعرض الجسم لالتهاب جهازي، وما إذا كان حدوث نوبة ثانية من الالتهاب يغير النتيجة. ومن خلال مراقبة الفئران، اكتشفوا أن الدماغ لا يعود ببساطة إلى حالته الطبيعية بعد حدث التهابي. بدلاً من ذلك، تخضع الخلايا المناعية داخل الدماغ لتحول جوهري في كيفية إنتاج الطاقة. ويبدو أن هذا التغيير الأيضي هو المحرك الذي يدفع حالة الالتهاب المطولة التي يمكن أن تستمر لأسابيع، بعد وقت طويل من تلاشي المسبب الأولي.

قام الباحثون بتحفيز الالتهاب في الفئران باستخدام طريقتين مختلفتين: إجراء جراحي عقيم يحاكي إجهاد الجراحات الكبرى، وحقن سم بكتيري يحاكي العدوى الشديدة. ثم تتبعوا الفئران لمدة أسبوعين. ووجدوا أنه في غضون أيام، تنشطت الخلايا الدبقية الصغيرة في الحصين، حيث تغير شكلها وتطلق إشارات تشير إلى حالة من الإنذار. والأهم من ذلك، أن هذا التنشيط لم يتلاشى؛ فحتى بعد مرور أربعة عشر يومًا على زوال الالتهاب من الجسم، ظلت الخلايا المناعية في الدماغ في حالة من الخلل الوظيفي. بدت الخلايا منهكة ومتضررة، وهي حالة وصفها الباحثون بأنها "شيخوخة خلوية" (senescence)، حيث تفقد قدرتها على العمل بشكل صحيح. وعندما تعرضت الفئران لتحدٍ التهابي ثانٍ، كانت الاستجابة أكثر حدة، حيث أظهر الدماغ علامات قلق متزايد وانخفاض في الحركة، مما يشير إلى أن الحدث الأول قد "درب" الجهاز المناعي على المبالغة في رد الفعل.

ولفهم سبب بقاء الدماغ في هذه الحالة الهائجة، نظر الفريق في الوقود الذي تستخدمه الخلايا المناعية. عادةً، تحرق الخلايا السكر من خلال عملية تسمى "دورة حمض الترايكربوكسيليك" لتوليد الطاقة بكفاءة. ومع ذلك، وجد الباحثون أنه بعد الالتهاب، تحولت الخلايا الدبقية الصغيرة إلى طريقة أخرى أقل كفاءة تسمى "تحلل السكر" (glycolysis). يشبه هذا التحول محرك سيارة ينتقل فجأة من القيادة بسلاسة على طريق سريع إلى وضع دوران المحرك بسرعة عالية واستهلاك كبير للوقود مع إنتاج المزيد من العادم. في الدماغ، يعني هذا التحول أن الخلايا كانت تحرق السكر بسرعة ولكنها تفشل في معالجته بالكامل. تسبب هذا الاختلال الأيضي في ضرر كبير للميتوكوندريا، وهي محطات الطاقة الصغيرة داخل الخلايا، وأدى إلى حدوث كسور في الحمض النووي للخلايا. كان الضرر شديدًا لدرجة أنه أطلق دورة استمرت فيها الخلايا في إطلاق إشارات التهابية، مما أبقى الدماغ في حالة تأهب مزمنة.

كما كشفت الدراسة أن هذا الضرر الداخلي جذب خلايا مناعية جديدة من مجرى الدم. لاحظ الباحثون أن الخلايا الدبقية المتضررة والحمض النووي المكسور الذي أطلقته عمل مثل منارة، تجذب الخلايا الوحيدة (monocytes) والبلعميات (macrophages) من الجسم للدخول إلى الدماغ. انضم هؤلاء الوافدون الجدد إلى الخلايا المناعية الموجودة، مما زاد من إشعال نار الالتهاب. وأشار الفريق إلى أن هذه العملية لم تكن مجرد رد فعل سلبي، بل كانت استجابة نشطة ومستمرة مدفوعة بالتغيرات الأيضية داخل الخلايا. فكلما عانت الخلايا أكثر في إنتاج طاقتها، تراكم المزيد من الضرر، وأرسلت المزيد من الإشارات لطلب المساعدة، مما خلق حلقة مفرغة من الالتهاب العصبي.

ولاختبار ما إذا كان بإمكانهم كسر هذه الحلقة، استخدم الباحثون فيروسًا متخصصًا لإيصال أداة جينية مباشرة إلى الدماغ. صُممت هذه الأداة لخفض نشاط إنزيم رئيسي يقود تحول تحلل السكر في الخلايا الدبقية الصغيرة. ومن خلال تقليل نشاط هذا الإنزيم، أجبروا الخلايا على التوقف عن إنتاج الطاقة غير الفعال والعودة إلى حالة أيضية أكثر صحة. كانت النتائج مذهلة؛ فعند تثبيط تحول تحلل السكر، اختفى الضرر الناتج عن الميتوكوندريا وكسور الحمض النووي إلى حد كبير. توقفت الخلايا المناعية عن الظهور بمظهر المنهك، وانخفض تدفق الخلايا الالتهابية الجديدة من الجسم. وبدأ الدماغ في حل الالتهاب، والعودة إلى حالة أقرب إلى الطبيعية.

تشير النتائج إلى أن المفتاح لمنع التهاب الدماغ طويل الأمد بعد المرض الجهازي قد يكمن في إدارة كيفية إنتاج الخلايا المناعية للطاقة. وجد الباحثون أن مجرد تقليل تحلل السكر المفرط في الخلايا الدبقية كان كافيًا لوقف تسلسل الضرر. ومن المثير للاهتمام، لاحظوا أنه بينما كانت الخلايا تنتج كمية أقل من منتج ثانوي يسمى "اللاكتات"، فإن اللاكتات المتبقية يبدو أنها تتفاعل مع الحمض النووي للخلايا بطريقة قد تساعد في إصلاحها، رغم أن هذه الآلية تتطلب مزيدًا من الدراسة. لم تدّع الدراسة أنها وجدت علاجًا لجميع أمراض الدماغ، لكنها قدمت خارطة واضحة للآلية: الالتهاب الجهازي يحفز تحولًا أيضيًا في الخلايا المناعية للدماغ، مما يسبب ضررًا خلويًا ويستقطب المزيد من الخلايا المناعية، مما يؤدي إلى حالة التهابية مستدامة يمكن عكسها من خلال تصحيح الخطأ الأيضي.

يقدم هذا العمل منظورًا جديدًا حول سبب تعرض بعض الأشخاص لتدهور معرفي أو قلق لفترة طويلة بعد التعافي من عدوى شديدة أو جراحة. فهو يشير إلى أن المشكلة ليست فقط في الهجوم الأولي، بل في الحالة الأيضية المتبقية للخلايا المناعية في الدماغ. ومن خلال تحديد الإنزيمات المحددة التي تقود هذا التحول الطاقي الضار، حدد الباحثون هدفًا علاجيًا محتملاً. فإذا تمكن الأطباء يومًا ما من التدخل لمنع أو عكس هذا التحول الأيضي، فقد يتمكنون من منع الدماغ من العلق في حالة من الالتهاب، وبالتالي حماية الذاكرة والمزاج من الظل الطويل للمرض الجهازي. تؤكد الدراسة أن الجهاز المناعي للدماغ قادر على تذكر الصدمة، لكنها تظهر أيضًا أن هذه الذاكرة مكتوبة بلغة الأيض، وهي لغة يمكن إعادة كتابتها محتملًا.