Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

大脑常被想象成一座堡垒，与身体的其他部分隔绝，以保护其脆弱的电路。然而，这种屏障并非坚不可摧。当身体遭受严重感染或经历重大手术时，由此产生的炎症会波及血脑屏障，警示大脑驻留的免疫细胞。这些被称为小胶质细胞（microglia）的细胞是大脑的第一响应者。在健康状态下，它们静静地巡逻，但当受到外界威胁触发时，它们便会迅速行动，以清除碎片并对抗感染。几十年来，科学家们一直认为，一旦身体的炎症消退，大脑就会恢复到平静的基准状态。然而，越来越多的研究表明，大脑可能会在身体康复后很久仍“记住”这些攻击，这种现象被称为先天免疫记忆。这种记忆有时是一把双刃剑，使大脑处于高度警戒状态，可能导致长期的认知问题或焦虑。

来自香港大学和香港理工大学研究人员的一项新研究，深入调查了这种记忆究竟是如何形成并持续存在的。研究团队将重点放在海马体上，这是一个对学习和记忆至关重要的海马形状脑区。他们想要了解在身体经历全身性炎症后，该区域内部发生了什么，以及第二次炎症爆发是否会改变结果。通过观察小鼠，他们发现大脑在炎症事件后并不会简单地恢复正常。相反，大脑内的免疫细胞在能量产生方式上发生了根本性的转变。这种代谢变化似乎是驱动长期炎症状态的引擎，这种状态在最初的诱因消失后仍能持续数周。

研究人员使用两种不同的方法诱导小鼠产生炎症：一种是模拟重大手术压力的无菌手术程序，另一种是模拟严重感染的细菌毒素注射。随后，他们对小鼠进行了为期两周的追踪。他们发现，在几天之内，海马体中的小胶质细胞便被激活，改变了形状并释放出表明处于警戒状态的信号。至关重要的是，这种激活并未消退。即使在身体的炎症消退十四天后，大脑的免疫细胞仍处于功能障碍状态。这些细胞看起来疲惫且受损，研究人员将这种状况描述为衰老（senescence），即它们失去了正常运作的能力。当小鼠再次遭受第二次炎症挑战时，反应更加剧烈，大脑表现出高度焦虑和活动减少的迹象，这表明最初的事件已经“训练”了免疫系统使其过度反应。

为了理解大脑为何仍处于这种躁动状态，团队研究了免疫细胞正在使用的燃料。通常情况下，细胞通过被称为三羧酸循环的过程来燃烧糖分，从而高效地产生能量。然而，研究人员发现，炎症发生后，小胶质细胞转向了一种不同的、效率较低的方法，即糖酵解（glycolysis）。这种转变类似于汽车引擎突然从平稳的高速公路巡航切换到高转速、高耗油模式，并产生更多的废气。在大脑中，这种切换意味着细胞在快速燃烧糖分，却无法对其进行充分处理。这种代谢失衡导致细胞内的线粒体（即细胞内的微型发电厂）受到严重损伤，并导致细胞 DNA 断裂。这种损伤如此严重，以至于触发了一个循环，使细胞持续释放炎症信号，使大脑处于慢性警戒状态。

研究还显示，这种内部损伤吸引了来自血液的新免疫细胞。研究人员观察到，受损的小胶质细胞及其释放的破碎 DNA 就像一个信标，吸引了单核细胞和巨噬细胞从体内进入大脑。这些新到来的细胞加入了现有的免疫细胞，进一步助长了炎症之火。团队指出，这一过程并非被动的反应，而是由细胞内的代谢变化所驱动的主动且持续的过程。细胞在能量生产方面挣扎得越厉害，积累的损伤就越多，发出的求救信号也就越多，从而创造了一个自我持续的神经炎症循环。

为了测试是否可以打破这一循环，研究人员使用了一种专门的病毒，将一种遗传工具直接递送到大脑中。该工具旨在降低驱动小胶质细胞糖酵解转换的关键酶的活性。通过调低这种酶的活性，他们迫使细胞停止这种低效的能量生产，并回归到更健康的代谢状态。结果令人瞩目。当糖酵解转换受到抑制时，线粒体的损伤和 DNA 断裂基本消失了。免疫细胞不再显得疲惫，进入大脑的新炎症细胞流入也减少了。大脑开始缓解炎症，回归到接近正常的状态。

这些发现表明，预防全身性疾病后长期大脑炎症的关键，可能在于管理免疫细胞如何产生能量。研究人员发现，仅仅减少小胶质细胞中过度活跃的糖酵解作用，就足以阻止这种损伤连锁反应。有趣的是，他们还观察到，虽然细胞产生的副产物乳酸（lactate）减少了，但剩余的乳酸似乎以某种方式与细胞 DNA 相互作用，可能有助于修复它们，尽管这一机制仍需进一步研究。该研究并未声称找到了治疗所有大脑疾病的方法，但它提供了一张清晰的机制图谱：全身性炎症触发了大脑免疫细胞的代谢转换，进而导致细胞损伤并招募更多免疫细胞，导致持续的炎症状态，而这种状态可以通过纠正代谢错误来逆转。

这项工作为为什么有些人会在严重感染或手术后经历认知下降或焦虑提供了新的视角。它表明，问题不仅在于最初的攻击，还在于大脑免疫细胞持久的代谢状态。通过识别驱动这种有害能量转换的具体酶，研究人员指出了一个潜在的治疗靶点。如果医生有一天能够干预并防止或逆转这种代谢转换，他们或许就能阻止大脑陷入炎症状态，从而保护记忆和情绪免受全身性疾病的长久阴影影响。研究证实，大脑的免疫系统确实能够“记住”创伤，但也表明，这种记忆是用代谢的语言书写的，而这种语言在理论上是可以被重新改写的。