Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

Il cervello è spesso immaginato come una fortezza, sigillata dal resto del corpo per proteggere i suoi delicati circuiti. Eppure, questa barriera non è impenetrabile. Quando il corpo subisce un'infezione grave o viene sottoposto a un intervento chirurgico importante, l'infiammazione risultante può propagarsi attraverso la barriera ematoencefalica, allertando le cellule immunitarie residenti nel cervello. Queste cellule, note come microglia, agiscono come i primi soccorritori del cervello. In uno stato di salute, esse pattugliano silenziosamente, ma quando vengono attivate da minacce esterne, scattano in azione per eliminare i detriti e combattere l'infezione. Per decenni, gli scienziati hanno creduto che, una volta svanita l'infiammazione del corpo, il cervello sarebbe tornato al suo stato basale di calma. Tuttavia, un crescente corpo di ricerche suggerisce che il cervello possa ricordare questi attacchi molto tempo dopo che il corpo si è guarito, un fenomeno noto come memoria immunitaria innata. Questa memoria può talvolta essere una lama a doppio taglio, lasciando il cervello in uno stato di allerta esasperata che potrebbe contribuire a problemi cognitivi a lungo termine o all'ansia.

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università di Hong Kong e dell'Università Politecnica di Hong Kong indaga esattamente come questa memoria si formi e persista. Il team si è concentrato sull'ippocampo, una regione del cervello a forma di ippocampo (cavalluccio marino), fondamentale per l'apprendimento e la memoria. Volevano capire cosa accade all'interno di questa regione dopo che il corpo ha subito un'infiammazione sistemica, e se un secondo episodio di infiammazione cambi l'esito. Osservando dei topi, hanno scoperto che il cervello non torna semplicemente alla normalità dopo un evento infiammatorio. Invece, le cellule immunitarie all'interno del cervello subiscono un cambiamento fondamentale nel modo in cui producono energia. Questo cambiamento metabolico sembra essere il motore che guida uno stato di infiammazione prolungata che può durare per settimane, molto tempo dopo che l'innesco iniziale è svanito.

I ricercatori hanno indotto l'infiammazione nei topi utilizzando due metodi diversi: una procedura chirurgica sterile che imita lo stress di un intervento importante, e un'iniezione di una tossina batterica che imita una grave infezione. Hanno poi monitorato i topi per due settimane. Hanno scoperto che, entro pochi giorni, la microglia nell'ippocampo si è attivata, cambiando forma e rilasciando segnali che indicavano uno stato di allarme. Fondamentalmente, questa attivazione non svaniva. Anche quattordici giorni dopo che l'infiammazione si era risolta nel corpo, le cellule immunitarie del cervello rimanevano in uno stato di disfunzione. Le cellule apparivano logore e danneggiate, una condizione che i ricercatori hanno descritto come senescenza, in cui perdono la capacità di funzionare correttamente. Quando i topi venivano sottoposti a una seconda sfida infiammatoria, la risposta era ancora più severa, con il cervello che mostrava segni di maggiore ansia e riduzione del movimento, suggerendo che l'evento iniziale aveva "addestrato" il sistema immunitario a reagire in modo eccessivo.

Per capire perché il cervello rimanesse in questo stato agitato, il team ha esaminato il combustibile utilizzato dalle cellule immunitarie. Normalmente, le cellule bruciano zucchero attraverso un processo chiamato ciclo dell'acido tricarbossilico per generare energia in modo efficiente. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che dopo l'infiammazione, la microglia passava a un metodo diverso e meno efficiente chiamato glicolisi. Questo passaggio è simile a un motore automobilistico che improvvisamente passa da una fluida crociera autostradale a una modalità ad alto regime, che consuma molto carburante e produce più scarichi. Nel cervello, questo passaggio significava che le cellule bruciavano zucchero rapidamente ma non riuscivano a processarlo completamente. Questo squilibrio metabolico causò danni significativi ai mitocondri, le minuscole centrali elettriche all'interno delle cellule, e portò a rotture nel DNA delle cellule. Il danno era così grave da innescare un ciclo in cui le cellule continuavano a rilasciare segnali infiammatori, mantenendo il cervello in uno stato di allerta cronica.

Lo studio ha anche rivelato che questo danno interno attirava nuove cellule immunitarie dal flusso sanguigno. I ricercatori hanno osservato che la microglia danneggiata e il DNA rotto che rilasciavano agivano come un segnale luminoso, attirando monociti e macrofagi dal corpo per entrare nel cervello. Questi nuovi arrivati si univano alle cellule immunitarie esistenti, alimentando ulteriormente il fuoco dell'infiammazione. Il team ha notato che questo processo non era solo una reazione passiva, ma una risposta attiva e sostenuta guidata dai cambiamenti metabolici all'interno delle cellule. Più le cellule faticavano nella produzione di energia, più danni accumulavano, e più segnalavano per chiedere aiuto, creando un ciclo auto-perpetuante di neuroinfiammazione.

Per testare se potessero interrompere questo ciclo, i ricercatori hanno utilizzato un virus specializzato per consegnare uno strumento genetico direttamente nel cervello. Questo strumento era progettato per abbassare l'attività di un enzima chiave che guida il passaggio glicolitico nella microglia. Riducendo l'attività di questo enzima, hanno costretto le cellule a smettere la produzione di energia inefficiente e a tornare a uno stato metabolico più sano. I risultati sono stati sorprendenti. Quando il passaggio glicolitico è stato soppresso, il danno ai mitocondri e le rotture del DNA sono in gran parte scomparsi. Le cellule immunitarie hanno smesso di apparire logore e l'afflusso di nuove cellule infiammatorie dal corpo è diminuito. Il cervello ha iniziato a risolvere l'infiammazione, tornando a uno stato più vicino alla normalità.

Le scoperte suggeriscono che la chiave per prevenire l'infiammazione cerebrale a lungo termine dopo una malattia sistemica potrebbe risiedere nel gestire il modo in cui le cellule immunitarie producono energia. I ricercatori hanno scoperto che ridurre semplicemente la glicolisi iperattiva nella microglia era sufficiente per fermare la cascata di danni. Interessante è che hanno anche osservato che, mentre le cellule producevano meno un sottoprodotto chiamato lattato, il lattato rimanente sembrava interagire con il DNA delle cellule in un modo che potrebbe effettivamente aiutarle a ripararsi, sebbene questo meccanismo richieda ulteriori studi. Lo studio non ha sostenuto di aver trovato una cura per tutte le condizioni cerebrali, ma ha fornito una mappa chiara del meccanismo: l'infiammazione sistemica innesca un passaggio metabolico nelle cellule immunitarie cerebrali, il che causa danni cellulari e recluta altre cellule immunitarie, portando a uno stato infiammatorio sostenuto che può essere invertito correggendo l'errore metabolico.

Questo lavoro offre una nuova prospettiva sul perché alcune persone sperimentino declino cognitivo o ansia molto tempo dopo essersi riprese da una grave infezione o da un intervento chirurgico. Suggerisce che il problema non è solo l'attacco iniziale, ma lo stato metabolico persistente delle cellule immunitarie del cervello. Identificando gli enzimi specifici che guidano questo dannoso passaggio energetico, i ricercatori hanno indicato un potenziale bersaglio terapeutico. Se un giorno i medici potessero intervenire per prevenire o invertire questo passaggio metabolico, potrebbero essere in grado di impedire al cervello di rimanere bloccato in uno stato di infiammazione, proteggendo la memoria e l'umore dalla lunga ombra della malattia sistemica. Lo studio conferma che il sistema immunitario del cervello è capace di ricordare il trauma, ma mostra anche che questa memoria è scritta nel linguaggio del metabolismo, un linguaggio che può potenzialmente essere riscritto.