Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

मस्तिष्क की कल्पना अक्सर एक किले के रूप में की जाती है, जो अपने नाजुक सर्किट को सुरक्षित रखने के लिए बाकी शरीर से अलग और सील किया हुआ होता है। फिर भी, यह बाधा अभेद्य नहीं है। जब शरीर किसी गंभीर संक्रमण से जूझता है या किसी बड़ी सर्जरी से गुजरता है, तो परिणामी सूजन (इन्फ्लेमेशन) रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) के पार लहरों की तरह फैल सकती है, जिससे मस्तिष्क की निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सचेत किया जा सकता है। ये कोशिकाएं, जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) कहा जाता है, मस्तिष्क के पहले उत्तरदाता (फर्स्ट रिस्पॉन्डर) के रूप में कार्य करती हैं। एक स्वस्थ अवस्था में, वे शांति से गश्त करती हैं, लेकिन बाहरी खतरों से प्रेरित होने पर, वे मलबे को साफ करने और संक्रमण से लड़ने के लिए सक्रिय हो जाती हैं। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि एक बार शरीर की सूजन कम हो जाने के बाद, मस्तिष्क अपनी शांत आधार रेखा (बेसलाइन) पर वापस आ जाएगा। हालांकि, शोध का एक बढ़ता हुआ समूह बताता है कि मस्तिष्क इन हमलों को लंबे समय तक याद रख सकता है, भले ही शरीर ठीक हो चुका हो; इस घटना को जन्मजात प्रतिरक्षा स्मृति (innate immune memory) कहा जाता है। यह स्मृति कभी-कभी एक दोधारी तलवार की तरह हो सकती है, जो मस्तिष्क को अत्यधिक सतर्कता की स्थिति में छोड़ देती है जो दीर्घकालिक संज्ञानात्मक समस्याओं या चिंता में योगदान दे सकती है।

द यूनिवर्सिटी ऑफ हांगकांग और द हांगकांग पॉलिटेक्निक यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन ठीक इसी बात की जांच करता है कि यह स्मृति कैसे बनती है और बनी रहती है। टीम ने हिप्पोकैम्पस (hippocampus) पर ध्यान केंद्रित किया, जो मस्तिष्क का समुद्री घोड़े के आकार का क्षेत्र है और सीखने तथा स्मृति के लिए महत्वपूर्ण है। वे यह समझना चाहते थे कि शरीर के प्रणालीगत सूजन (सिस्टमिक इन्फ्लेमेशन) का अनुभव करने के बाद इस क्षेत्र के भीतर क्या होता है, और क्या सूजन का दूसरा दौर परिणाम को बदल देता है। चूहों का अवलोकन करके, उन्होंने पाया कि एक सूजन संबंधी घटना के बाद मस्तिष्क केवल सामान्य नहीं होता है। इसके बजाय, मस्तिष्क के भीतर की प्रतिरक्षा कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के तरीके में एक मौलिक बदलाव से गुजरती हैं। यह चयापचय परिवर्तन (metabolic change) एक लंबे समय तक चलने वाली सूजन की स्थिति को चलाने वाला इंजन प्रतीत होता है, जो प्रारंभिक ट्रिगर के गायब होने के बहुत बाद तक भी जारी रह सकता है।

शोधकर्ताओं ने दो अलग-अलग तरीकों से चूहों में सूजन उत्पन्न की: एक बाँझ सर्जिकल प्रक्रिया (sterile surgical procedure) जो प्रमुख सर्जरी के तनाव की नकल करती है, और एक बैक्टीरियल टॉक्सिन का इंजेक्शन जो गंभीर संक्रमण की नकल करता है। इसके बाद उन्होंने दो सप्ताह तक च経過 (ट्रैक) किया। उन्होंने पाया कि कुछ ही दिनों के भीतर, हिप्पोकैम्पस में माइक्रोग्लिया सक्रिय हो गए, उनका आकार बदल गया और उन्होंने ऐसे संकेत जारी किए जो खतरे की स्थिति को दर्शाते थे। महत्वपूर्ण रूप से, यह सक्रियता समाप्त नहीं हुई। शरीर में सूजन के समाधान के चौदह दिन बाद भी, मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं विकृति (dysfunction) की स्थिति में बनी रहीं। कोशिकाएं थकी हुई और क्षतिग्रस्त दिखाई दे रही थीं, एक ऐसी स्थिति जिसे शोधकर्ताओं ने सेनेसेंस (senescence) कहा, जहाँ वे ठीक से कार्य करने की अपनी क्षमता खो देते हैं। जब चूहों को दूसरे सूजन संबंधी चुनौती का सामना करना पड़ा, तो प्रतिक्रिया और भी गंभीर थी, जिसमें मस्तिष्क ने बढ़ी हुई चिंता और कम गतिशीलता के लक्षण दिखाए, जिससे पता चलता कि प्रारंभिक घटना ने प्रतिरक्षा प्रणाली को अति-प्रतिक्रिया देने के लिए "प्रशिक्षित" कर दिया था।

यह समझने के लिए कि मस्तिष्क इस उत्तेजित अवस्था में क्यों बना रहा, टीम ने उस ईंधन की जांच की जिसका उपयोग प्रतिरक्षा कोशिकाएं कर रही थीं। सामान्यतः, कोशिकाएं ऊर्जा कुशलतापूर्वक उत्पन्न करने के लिए ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र नामक प्रक्रिया के माध्यम से चीनी (शुगर) जलाती हैं। हालांकि, शोधकर्ताओं ने पाया कि सूजन के बाद, माइक्रोग्लिया ने ग्लाइकोलाइसिस (glycolysis) नामक एक अलग, कम कुशल विधि को अपना लिया। यह बदलाव एक कार के इंजन के अचानक एक सुचारू हाईवे क्रूज से बदलकर एक उच्च-रेविंग, अधिक ईंधन खपत करने वाले मोड में स्विच करने जैसा है जो अधिक धुआं पैदा करता है। मस्तिष्क में, इस बदलाव का अर्थ था कि कोशिकाएं तेजी से चीनी जला रही थीं लेकिन उसे पूरी तरह से संसाधित करने में विफल थीं। इस चयापचय असंतुलन ने माइटोकॉन्ड्रिया (कोशिकाओं के भीतर के छोटे पावर प्लांट) को महत्वपूर्ण नुकसान पहुँचाया, और डीएनए (DNA) के टूटने का कारण बना। क्षति इतनी गंभीर थी कि इसने एक ऐसा चक्र शुरू कर दिया जहाँ कोशिकाएं लगातार सूजन संबंधी संकेत जारी करती रहीं, जिससे मस्तिष्क निरंतर सतर्कता की स्थिति में बना रहा।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि इस आंतरिक क्षति ने रक्तप्रवाह से नई प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित किया। शोधकर्ताओं ने देखा कि क्षतिग्रस्त माइक्रोग्लिया और उनके द्वारा छोड़े गए टूटे हुए डीएनए ने एक बीकन (प्रकाश स्तंभ) की तरह कार्य किया, जो मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज को शरीर से मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए खींच रहा था। नए आगमन मौजूदा प्रतिरक्षा कोशिकाओं में शामिल हो गए, जिससे सूजन की आग और भड़क गई। टीम ने नोट किया कि यह प्रक्रिया केवल एक निष्क्रिय प्रतिक्रिया नहीं थी बल्कि कोशिकाओं के भीतर चयापचय परिवर्तनों द्वारा संचालित एक सक्रिय, निरंतर प्रतिक्रिया थी। कोशिकाएं ऊर्जा उत्पादन के साथ जितना अधिक संघर्ष करती थीं, उनमें उतनी ही अधिक क्षति जमा होती जाती थी, और वे मदद के लिए जितने अधिक संकेत देती थीं, इससे आत्म-परिप्रेक्ष्य (self-perpetuating) सूजन का एक चक्र बन जाता था।

इस चक्र को तोड़ने के लिए क्या किया जा सकता है, इसकी जांच करने हेतु शोधकर्ताओं ने सीधे मस्तिष्क में एक आनुवंशिक उपकरण पहुंचाने के लिए एक विशेष वायरस का उपयोग किया। यह उपकरण एक प्रमुख एंजाइम की गतिविधि को कम करने के लिए डिज़ाइन किया गया था जो माइक्रोग्लिया में ग्लाइकोलाइटिक स्विच को संचालित करता है। इस एंजाइम को कम करके, उन्होंने कोशिकाओं को अक्षम ऊर्जा उत्पादन को रोकने और एक स्वस्थ चयापचय अवस्था में लौटने के लिए मजबूर किया। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जब ग्लाइकोलाइटिक बदलाव को दबा दिया गया, तो माइटोकॉन्ड्रिया को होने वाली क्षति और डीएनए के टूटने काफी हद तक समाप्त हो गए। प्रतिरक्षा कोशिकाएं अब थकी हुई नहीं दिख रही थीं, और शरीर से आने वाली नई सूजन संबंधी कोशिकाओं का प्रवाह कम हो गया। मस्तिष्क सूजन को हल करने लगा और सामान्य की स्थिति के करीब वापस आ गया।

निष्कर्ष बताते हैं कि गंभीर बीमारी के बाद दीर्घकालिक मस्तिष्क सूजन को रोकने की कुंजी माइक्रोगलिया में प्रतिरक्षा कोशिकाएं कैसे ऊर्जा उत्पन्न करती हैं, इसे प्रबंधित करने में निहित हो सकती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि माइक्रोग्लिया में अत्यधिक सक्रिय ग्लाइकोलाइसिस को कम करना ही क्षति के सिलसिले को रोकने के लिए पर्याप्त था। दिलचस्प रूप से, उन्होंने यह भी देखा कि जबकि कोशिकाएं लैक्टेट (lactate) नामक उपोत्पाद का कम उत्पादन कर रही थीं, शेष लैक्टेट ने कोशिकाओं के डीएनए के साथ इस तरह से परस्पर क्रिया की जो वास्तव में उन्हें ठीक करने में मदद कर सकती है, हालांकि इस तंत्र पर और अध्ययन की आवश्यकता है। अध्ययन ने सभी मस्तिष्क स्थितियों के लिए इलाज खोजने का दावा नहीं किया, लेकिन इसने एक स्पष्ट तंत्र का मानचित्र प्रदान किया: प्रणालीगत सूजन मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एक चयापचय स्विच को ट्रिगर करती है, जिससे कोशिकीय क्षति होती है और अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाएं भर्ती होती हैं, जिससे एक निरंतर सूजन की स्थिति पैदा होती है जिसे चयापचय त्रुटि को सुधारकर उलट दिया जा सकता है।

यह कार्य एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है कि क्यों कुछ लोग गंभीर संक्रमण या सर्जरी के लंबे समय बाद भी संज्ञानात्मक गिरावट या चिंता का अनुभव करते हैं। यह सुझाव देता है कि समस्या केवल प्रारंभिक हमला नहीं है, बल्कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं की निरंतर चयापचय अवस्था है। विशिष्ट एंजाइमों की पहचान करके जो इस हानिकारक ऊर्जा परिवर्तन को संचालित करते हैं, शोधकर्ताओं ने एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य की ओर इशारा किया है। यदि डॉक्टर एक दिन इस चयापचय स्विच को रोकने या उलटने के हस्तक्षेप को रोकने में सक्षम होते हैं, तो वे मस्तिष्क को सूजन की स्थिति में फंसने से रोक सकते हैं, जिससे स्मृति और मनोदशा को प्रणालीगत बीमारी की लंबी छाया से बचाया जा सकता है। अध्ययन पुष्टि करता है कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली आघात को याद रखने में सक्षम है, लेकिन यह यह भी दिखाता है कि यह स्मृति चयापचय की भाषा में लिखी गई है, एक ऐसी भाषा जिसे संभावित रूप से फिर से लिखा जा सकता है।