Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

脳は、その繊細な回路を守るために、体の他の部分から隔離された要塞として想像されることがよくあります。しかし、この障壁は決して不可侵ではありません。体が深刻な感染症に苦しんだり、大規模な手術を受けたりすると、その結果生じる炎症が血液脳関門を波及し、脳内の常駐免疫細胞に警告を発します。マイクログリアとして知られるこれらの細胞は、脳の第一応答者として機能します。健康な状態では、彼らは静かにパトロールしていますが、外部からの脅威によって引き金が引かれると、残骸を片付け、感染と戦うために動き出します。数十年の間、科学者たちは、体の炎症が治まれば、脳は再び穏やかな基底状態に戻ると信じてきました。しかし、増え続ける研究結果は、体が回復した後も、脳がこれらの攻撃を記憶している可能性があることを示唆しています。これは「自然免疫記憶」と呼ばれる現象です。この記憶は時に諸刃の剣となり、脳を過剰な警戒状態に置き去りにし、それが長期的な認知問題や不安の一因となることがあります。

香港大学と香港理工大学の研究者による新しい研究は、まさにこの記憶がどのように形成され、持続するのかを調査しています。研究チームは、学習と記憶に不可欠な、海馬のような形をした脳の領域に焦点を当てました。彼らは、全身性の炎症を経験した後、この領域内で何が起こるのか、そして二度目の炎症が結果を変化させるのかどうかを理解したいと考えました。マウスを観察することで、彼らは、炎症イベントの後に脳が単に正常に戻るわけではないことを発見しました。代わりに、脳内の免疫細胞は、エネルギーを生成する方法において根本的な変化を起こします。この代謝の変化が、最初のトリガーが消失した後も数週間にわたって続く、長期的な炎症状態を駆動するエンジンとなっているようです。

研究者たちは、大規模な手術のストレスを模した無菌的な外科的手法と、深刻な感染症を模した細菌毒素の注入という、2つの異なる方法を用いてマウスに炎症を誘発しました。その後、マウスを2週間追跡しました。その結果、数日以内に海馬のマイクログリアが活性化し、形を変え、警戒状態を示すシグナルを放出していることが分かりました。決定的なのは、この活性化が消え去らなかったことです。体内の炎症が解消されて14日が経過しても、脳の免疫細胞は機能不全の状態にありました。細胞は使い古され、損傷したように見え、研究者たちはこれを、細胞が適切に機能する能力を失う「細胞老化（セネッセンス）」と表現しました。マウスが二度目の炎症刺激を受けた際、その反応はさらに激しくなり、脳は高度な不安と運動量の減少を示しました。これは、最初のイベントが免疫系を過剰反応するように「訓練」してしまったことを示唆しています。

なぜ脳がこのような興奮状態に留まっているのかを理解するために、チームは免疫細胞が使用している燃料に着目しました。通常、細胞はエネルギーを効率的に生成するために、トリカルボン酸回路と呼ばれるプロセスを通じて糖を燃焼させます。しかし、研究者たちは、炎症の後、マイクログリアが「解糖系」と呼ばれる、より非効率的な方法へと切り替わっていることを見出しました。この切り替えは、車のエンジンが、滑らかな高速道路のクルージングから、排気ガスを大量に排出する高回転の燃料消費モードへと突然切り替わるようなものです。脳内において、この切り替えは、細胞が糖を急速に燃焼しているものの、それを十分に処理できていないことを意味していました。この代謝の不均衡は、細胞内の小さな発電所であるミトコンドリアに重大な損傷を与え、細胞のDNAの切断を引き起こしました。この損傷は非常に深刻で、細胞が炎症シグナルを出し続け、脳を慢性的な警戒状態に置くというサイクルを誘発しました。

また、この研究は、この内部的な損傷が血液中から新たな免疫細胞を呼び寄せていることも明らかにしました。研究者たちは、損傷したマイクログリアと、そこから放出された壊れたDNAが、モノサイト（単球）やマクロファージを脳内に引き寄せるビーコン（標識）として機能していることを観察しました。これらの新参者は、既存の免疫細胞に加わり、炎症の火にさらに油を注ぎました。チームは、このプロセスが単なる受動的な反応ではなく、細胞内の代謝変化によって駆動される能動的かつ持続的な反応であると指摘しました。細胞がエネルギー生産に苦しめば苦しむほど、蓄積される損傷は増え、助けを求めるシグナルも増え、自己増殖的な神経炎症のループを作り出すのです。

このサイクルを断ち切れるかどうかをテストするため、研究者たちは特殊なウイルスを使用して、遺伝子ツールを脳内に直接送り込みました。このツールは、マイクログリアにおける解糖系のスイッチを駆動する主要な酵素の活性を低下させるように設計されました。この酵素の働きを抑えることで、彼らは細胞に非効率なエネルギー生産を停止させ、より健康な代謝状態へと戻すよう強制しました。結果は驚くべきものでした。解糖系のシフトを抑制すると、ミトコンドリアへの損傷とDNAの切断が大部分消失しました。免疫細胞は使い古されたような外見を脱し、体からの新たな炎症細胞の流入も減少しました。脳は炎症を解消し始め、正常に近い状態へと戻っていきました。

この知見は、全身性の疾患の後に長期的な脳の炎症を防ぐ鍵が、免疫細胞がいかにエネルギーを生成するかを管理することにある可能性を示唆しています。研究者たちは、マイクログリアにおける過剰な解糖作用を単に抑えるだけで、損傷のカスケードを止めるのに十分であることを発見しました。興味深いことに、細胞が「乳酸」と呼ばれる副産物を生成する量が減った一方で、残った乳酸は、細胞のDNAを実際に修復するのを助けるような形で相互作用している可能性があることも観察されましたが、このメカニズムにはさらなる研究が必要です。本研究は、あらゆる脳疾患の治療法を見つけたと主張しているのではなく、明確なメカニズムの地図を提供しました。すなわち、全身性の炎症が脳の免疫細胞における代謝スイッチを引き起こし、それが細胞損傷と免疫細胞の動員を招き、持続的な炎症状態につながるというメカニズムであり、それは代謝の誤りを正すことで逆転可能であるということです。

この研究は、深刻な感染症や手術の後に、なぜ一部の人々が認知機能の低下や不安を経験するのかという理由について、新たな視点を提供しています。それは、問題が初期の攻撃だけでなく、脳の免疫細胞における持続的な代謝状態にあることを示唆しています。研究者たちは、この有害なエネルギーシフトを駆動する特定の酵素を特定することで、潜在的な治療標的を指し示しました。もし将来、医師がこの代謝スイッチを防いだり、あるいは逆転させたりするための介入を行うことができれば、脳が炎症状態に陥るのを阻止し、全身性の疾患による長い影から記憶や気分を守ることができるかもしれません。この研究は、脳の免疫系がトラウマを記憶する能力を持っていることを裏付けると同時に、その記憶は「代謝」という言語で書かれており、その言語は書き換えることが可能であることも示しているのです。