Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

El cerebro suele imaginarse como una fortaleza, aislada del resto del cuerpo para proteger sus delicados circuitos. Sin embargo, esta barrera no es impenetrable. Cuando el cuerpo sufre una infección grave o se somete a una cirugía mayor, la inflamación resultante puede propagarse a través de la barrera hematoencefálica, alertando a las células inmunitarias residentes del cerebro. Estas células, conocidas como microglía, actúan como los primeros respondedores del cerebro. En un estado saludable, patrullan silenciosamente, pero cuando son activadas por amenazas externas, entran en acción para limpiar los desechos y combatir la infección. Durante décadas, los científicos creyeron que una vez que la inflamación del cuerpo remitiera, el cerebro volvería a su base tranquila. Sin embargo, un creciente cuerpo de investigación sugiere que el cerebro puede recordar estos ataques mucho después de que el cuerpo se haya recuperado, un fenómeno conocido como memoria inmunitaria innata. Esta memoria puede ser, a veces, un arma de doble filo, dejando al cerebro en un estado de alerta máxima que podría contribuir a problemas cognitivos o de ansiedad a largo plazo.

Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Hong Kong y la Universidad Politécnica de Hong Kong investiga exactamente cómo se forma y persiste esta memoria. El equipo se centró en el hipocampo, una región del cerebro con forma de caballito de mar que es crítica para el aprendizaje y la memoria. Querían comprender qué sucede dentro de esta región después de que el cuerpo experimenta una inflamación sistémica, y si un segundo episodio de inflamación cambia el resultado. Al observar ratones, descubrieron que el cerebro no simplemente regresa a la normalidad tras un evento inflamatorio. En su lugar, las células inmunitarias dentro del cerebro experimentan un cambio fundamental en la forma en que producen energía. Este cambio metabólico parece ser el motor que impulsa un estado de inflamación prolongado que puede durar semanas, mucho después de que el desencadenante inicial haya desaparecido.

Los investigadores indujeron la inflamación en ratones utilizando dos métodos diferentes: un procedimiento quirúrgico estéril que imita el estrés de una cirugía mayor, y una inyección de una toxina bacteriana que imita una infección grave. Luego, siguieron a los ratones durante dos semanas. Descubrieron que, en cuestión de días, la microglía en el hipocampo se activó, cambiando su forma y liberando señales que indicaban un estado de alarma. Crucialmente, esta activación no se desvaneció. Incluso catorce días después de que la inflamación se hubiera resuelto en el cuerpo, las células inmunitarias del cerebro permanecían en un estado de disfunción. Las células parecían agotadas y dañadas, una condición que los investigadores describieron como senescencia, donde pierden su capacidad de funcionar correctamente. Cuando los ratones fueron sometidos a un segundo desafío inflamatorio, la respuesta fue aún más severa, mostrando el cerebro signos de mayor ansiedad y reducción del movimiento, lo que sugiere que el evento inicial había "entrenado" al sistema inmunitario para reaccionar de forma exagerada.

Para comprender por qué el cerebro permanecía en este estado agitado, el equipo analizó el combustible que utilizaban las células inmunitarias. Normalmente, las células queman azúcar a través de un proceso llamado ciclo del ácido tricarboxílico para generar energía de manera eficiente. Sin embargo, los investigadores encontraron que, tras la inflamación, la microglía cambiaba a un método diferente y menos eficiente llamado glucólisis. Este cambio es similar a un motor de coche que de repente pasa de un crucero fluido en la autopista a un modo de altas revoluciones que consume mucho combustible y produce más gases de escape. En el cerebro, este cambio significó que las células quemaban azúcar rápidamente pero no lograban procesarla por completo. Este desequilibrio metabólico causó un daño significativo en las mitocondrias, las diminutas centrales eléctricas dentro de las células, y provocó rupturas en el ADN de las células. El daño fue tan severo que desencadenó un ciclo en el que las células continuaban liberando señales inflamatorias, manteniendo al cerebro en un estado de alerta crónica.

El estudio también reveló que este daño interno atraía nuevas células inmunitarias desde el torrente sanguíneo. Los investigadores observaron que la microglía dañada y el ADN roto que liberaban actuaban como un faro, atrayendo monocitos y macrófagos del cuerpo para que entraran en el cerebro. Estas nuevas llegadas se unieron a las células inmunitarias existentes, alimentando aún más el fuego de la inflamación. El equipo señaló que este proceso no era solo una reacción pasiva, sino una respuesta activa y sostenida impulsada por los cambios metabólicos dentro de las células. Cuanto más luchaban las células con su producción de energía, más daño acumulaban y más pedían ayuda, creando un bucle de neuroinflamación que se perpetuaba a sí mismo.

Para probar si podían romper este ciclo, los investigadores utilizaron un virus especializado para entregar una herramienta genética directamente en el cerebro. Esta herramienta estaba diseñada para reducir la actividad de una enzima clave que impulsa el cambio glucolítico en la microglía. Al reducir la actividad de esta enzima, obligaron a las células a dejar la producción de energía ineficiente y a regresar a un estado metabólico más saludable. Los resultados fueron impactantes. Cuando se suprimió el cambio glucolítico, el daño a las mitocondrias y las rupturas en el ADN desaparecieron en gran medida. Las células inmunitarias dejaron de parecer agotadas y la afluencia de nuevas células inflamatorias del cuerpo se redujo. El cerebro comenzó a resolver la inflamación, regresando a un estado más cercano a la normalidad.

Los hallazgos sugieren que la clave para prevenir la inflamación cerebral a largo plazo tras una enfermedad sistémica podría residir en el control de cómo las células inmunitarias producen energía. Los investigadores descubrieron que simplemente reducir la glucólisis hiperactiva en la microglía era suficiente para detener la cascada de daños. Curiosamente, también observaron que, aunque las células producían menos un subproducto llamado lactato, el lactato restante parecía interactuar con el ADN de las células de una manera que podría, de hecho, ayudar a repararlo, aunque este mecanismo requiere más estudios. El estudio no pretendía afirmar haber encontrado una cura para todas las afecciones cerebrales, pero proporcionó un mapa claro del mecanismo: la inflamación sistémica desencadena un cambio metabólico en las células inmunitarias del cerebro, lo que causa daño celular y recluta más células inmunitarias, conduciendo a un estado inflamatorio sostenido que puede revertirse corrigiendo el error metabólico.

Este trabajo ofrece una nueva perspectiva sobre por qué algunas personas experimentan un declive cognitivo o ansiedad mucho tiempo después de haberse recuperado de una infección grave o una cirugía. Sugiere que el problema no es solo el ataque inicial, sino el estado metabólico persistente de las células inmunitarias del cerebro. Al identificar las enzimas específicas que impulsan este cambio energético perjudicial, los investigadores han señalado un posible objetivo terapéutico. Si los médicos pudieran algún día intervenir para prevenir o revertir este cambio metabólico, podrían ser capaces de evitar que el cerebro se quede atrapado en un estado de inflamación, protegiendo la memoria y el estado de ánimo de la larga sombra de la enfermedad sistémica. El estudio confirma que el sistema inmunitario del cerebro es capaz de recordar el trauma, pero también muestra que este recuerdo está escrito en el lenguaje del metabolismo, un lenguaje que potencialmente puede ser reescrito.