Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

뇌는 섬세한 회로를 보호하기 위해 신체의 나머지 부분으로부터 격리된 요새로 종종 상상되곤 합니다. 하지만 이 장벽은 불침투적인 것은 아닙니다. 신체가 심각한 감염을 겪거나 주요 수술을 받게 되면, 그 결과로 발생하는 염증이 뇌혈관 장벽을 타고 파동처럼 번져나가 뇌의 상주 면역 세포들을 깨울 수 있습니다. 이 세포들은 미세아교세포(microglia)라고 불리며, 뇌의 첫 번째 대응군 역할을 합니다. 건강한 상태에서 이들은 조용히 순찰하지만, 외부의 위협에 의해 자극을 받으면 잔해를 제거하고 감염과 싸우기 위해 즉각 행동에 나섭니다. 수십 년 동안 과학자들은 신체의 염증이 가라앉으면 뇌도 다시 평온한 기저 상태로 돌아갈 것이라고 믿었습니다. 그러나 증가하는 연구 결과들은 뇌가 신체가 치유된 후에도 이러한 공격을 기억할 수 있음을 시사하며, 이는 '선천 면역 기억(innate immune memory)'이라 알려진 현상입니다. 이 기억은 때때로 양날의 검이 되어, 뇌를 고조된 경계 상태에 머물게 함으로써 장기적인 인지 문제나 불안 증세에 기여할 수 있습니다.

홍콩 대학교와 홍콩 폴리테크닉 대학교 연구진의 새로운 연구는 정확히 어떻게 이 기억이 형성되고 지속되는지를 조사합니다. 연구팀은 학습과 기억에 결정적인 역할을 하는 뇌의 해마 부위에 집중했습니다. 그들은 신체가 전신 염증을 경험한 후 이 영역 내부에서 어떤 일이 일어나는지, 그리고 두 번째 염증 발생이 결과를 어떻게 바꾸는지 이해하고자 했습니다. 쥐를 관찰함으로써, 연구진은 뇌가 염증 사건 이후 단순히 정상으로 돌아가는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 뇌 내부의 면역 세포들은 에너지를 생성하는 방식에서 근본적인 변화를 겪습니다. 이러한 대사적 변화는 초기 유발 요인이 사라진 후에도 몇 주 동안 지속될 수 있는 장기적인 염증 상태를 몰아붙이는 엔진 역할을 하는 것으로 보입니다.

연구진은 두 가지 다른 방법을 사용하여 쥐에게 염증을 유도했습니다. 하나는 주요 수술의 스트레스를 모사한 멸균 수술 절차였고, 다른 하나는 심각한 감염을 모사한 박테리아 독소 주입이었습니다. 그 후 2주 동안 쥐를 추적 관찰했습니다. 그들은 며칠 내에 해마의 미세아교세포가 활성화되어 형태가 변하고 경보 상태를 나타내는 신호를 방출한다는 것을 발견했습니다. 결정적으로, 이 활성화는 사라지지 않았습니다. 신체의 염증이 해결된 지 14일이 지난 후에도 뇌의 면역 세포들은 기능 장애 상태로 남아 있었습니다. 세포들은 지치고 손상된 것처럼 보였는데, 연구진은 이를 세포가 제대로 기능하는 능력을 상실하는 상태인 '세포 노화(senescence)'라고 설명했습니다. 쥐들이 두 번째 염증 자극을 받았을 때, 반응은 더욱 심각해졌으며, 뇌는 고조된 불안과 움직임 감소를 보였습니다. 이는 초기 사건이 면역 체계를 과잉 반응하도록 '훈련'시켰음을 시사합니다.

왜 뇌가 이토록 흥분된 상태로 남아 있는지 이해하기 위해, 팀은 면역 세포가 사용하고 있는 연료를 살펴보았습니다. 정상적으로 세포는 에너지를 효율적으로 생성하기 위해 트리카르복실산 회로(tricarboxylic acid cycle)라는 과정을 통해 당을 태웁니다. 그러나 연구진은 염증 후에 미세아교세포가 글리코리시스(glycolysis, 당분해)라고 불리는 더 비효율적인 방식으로 전환한다는 것을 발견했습니다. 이 전환은 자동차 엔진이 갑자기 매끄러운 고속도로 크루징 모드에서 더 많은 배기가스를 만들어내는 고회전 연료 과다 소비 모드로 바뀌는 것과 유사합니다. 뇌에서 이 전환은 세포가 당을 빠르게 태우지만 이를 완전히 처리하지 못한다는 것을 의미했습니다. 이러한 대사 불균형은 세포 내부의 작은 발전소인 미토콘드리아에 상당한 손상을 입혔고, 세포의 DNA 단절을 초래했습니다. 이 손상은 매우 심각하여 세포가 계속해서 염와 신호를 방출하게 만드는 순환을 촉발했고, 뇌를 만성적인 경계 상태로 유지시켰습니다.

또한 이 연구는 내부 손상이 어떻게 새로운 면역 세포를 혈액으로부터 끌어들이는지 밝혔습니다. 연구진은 손상된 미세아교세포와 그들이 방출한 부서진 DNA가 마치 신호기처럼 작용하여, 단핵구(monocytes)와 대식세포(macrophages)를 뇌로 불러들인다는 것을 관찰했습니다. 새로 도착한 이들은 기존의 면역 세포들과 합류하여 염증의 불길에 더욱 기름을 부었습니다. 연구팀은 이 과정이 단순히 수동적인 반응이 아니라, 세포 내의 대사 변화에 의해 추진되는 능동적이고 지속적인 반응이라고 언급했습니다. 세포가 에너지 생산에 더 많이 고군투쟁할수록 더 많은 손상이 축적되었고, 더 많은 도움을 요청하는 신호를 보냈으며, 이는 신경 염증의 자기 영속적인 루프를 만들어냈습니다.

이 순환을 끊을 수 있는지 테스트하기 위해, 연구진은 특수 바이러스를 사용하여 뇌에 직접 유전 도구를 전달했습니다. 이 도구는 미세아교세포에서 글리코리시스 전환을 주도하는 핵심 효소의 활성을 낮추도록 설계되었습니다. 이 효소를 조절함으로써, 연구진은 세포가 비효율적인 에너지 생산을 멈추고 더 건강한 대사 상태로 돌아가도록 강제했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 글리코리시스 전환이 억제되었을 때, 미토콘드리아 손상과 DNA 단절이 대부분 사라졌습니다. 면역 세포들은 더 이상 지쳐 보이지 않았고, 몸으로부터 유입되는 새로운 염증 세포의 흐름도 줄어들었습니다. 뇌는 염증을 해소하기 시작하며 정상에 가까운 상태로 돌아갔습니다.

이러한 발견은 전신 질환 이후 장기적인 뇌 염증을 예방하는 열쇠가 면역 세포가 에너지를 생성하는 방식을 관리하는 데 있을 수 있음을 시사합니다. 연구진은 미세아교세포의 과도한 글리코리시스를 줄이는 것만으로도 손상의 연쇄 반응을 막기에 충분하다는 것을 발견했습니다. 흥elik하게도, 연구진은 세포가 젖산(lactate)이라는 부산물을 덜 생성하고 있음에도 불구하고, 남아 있는 젖산이 세포의 DNA와 상호작용하여 실제로 그것을 수리하는 데 도움이 될 수 있다는 것을 관찰했습니다(비록 이 메커니즘은 추가 연구가 필요합니다). 이 연구는 모든 뇌 질환에 대한 치료법을 찾았다고 주장하는 것이 아니라, 명확한 메커니즘의 지도를 제공했습니다. 즉, 전신 염증이 뇌 면역 세포의 대사 전환을 유발하고, 이것이 세포 손상을 일으키며, 더 많은 면역 세포를 모집하여 지속적인 염증 상태를 유발하는데, 이는 대사 오류를 바로잡음으로써 역전될 수 있다는 것입니다.

이 작업은 왜 일부 사람들이 심각한 감염이나 수술 후에도 오랫동안 인지 저하나 불안을 경험하는지에 대한 새로운 관점을 제시합니다. 이는 문제가 단지 초기 공격뿐만 아니라, 뇌 면역 세포의 지속되는 대사 상태에 있다는 것을 시사합니다. 연구진은 해로운 에너지 전환을 주도하는 특정 효소를 식별함으로써 잠재적인 치료 목표를 제시했습니다. 만약 의사들이 언젠가 이 대사 전환을 예방하거나 역전시키기 위해 개입할 수 있다면, 뇌가 염증 상태에 갇히는 것을 막아 전신 질환의 긴 그림자로부터 기억과 기분을 보호할 수 있을 것입니다. 이 연구는 뇌의 면역 체계가 트라우마를 기억할 수 있다는 능력이 있음을 확인시켜 주는 동시에, 이 기억이 대사라는 언어로 쓰여 있으며, 그 언어는 잠재적으로 다시 쓰일 수 있다는 것을 보여줍니다.