Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

Das Gehirn wird oft als eine Festung vorgestellt, die vom Rest des Körpers abgeschirmt ist, um seine empfindlichen Schaltkreise zu schützen. Doch diese Barriere ist nicht undurchdringlich. Wenn der Körper eine schwere Infektion erleidet oder sich einer großen Operation unterzieht, kann die daraus resultierende Entzündung über die Blut-Hirn-Schranke hinweg Wellen schlagen und die residenten Immunzellen des Gehirns alarmieren. Diese Zellen, bekannt als Mikroglia, fungieren als die Ersthelfer des Geins. In einem gesunden Zustand patrouillieren sie ruhig, aber wenn sie durch äußere Bedrohungen ausgelöst werden, springen sie ein, um Trümmer zu beseitigen und Infektionen zu bekämpfen. Jahrzehntelang glaubten Wissenschaftler, dass das Gehirn zu seinem ruhigen Ausgangszustand zurückkehren würde, sobald die Entzündung des Körpers abgeklungen sei. Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten deutet jedoch darauf an, dass das Gehirn sich an diese Angriffe erinnern kann, lange nachdem der Körper geheilt ist – ein Phänomen, das als angeborene Immungedächtnis bekannt ist. Dieses Gedächtnis kann manchmal ein zweischneidiges Schwert sein und das Gehirn in einem Zustand erhöhter Wachsamkeit zurücklassen, der zu langfristigen kognitiven Problemen oder Angstzuständen beitragen kann.

Eine neue Studie von Forschern der Universität Hongkong und der Polytechnischen Universität Hongkong untersucht genau, wie dieses Gedächtnis entsteht und fortbesteht. Das Team konzentrierte sich auf den Hippocampus, einen seahorseförmigen Bereich des Gehirns, der entscheidend für Lernen und Gedächtnis ist. Sie wollten verstehen, was in dieser Region passiert, nachdem der Körper eine systemische Entzündung erlebt hat, und ob eine zweite Entzündungsphase das Ergebnis verändert. Durch die Beobachtung von Mäusen entdeckten sie, dass das Gehirn nach einem Entzündungsereignis nicht einfach zum Normalzustand zurückkehrt. Stattdessen durchlaufen die Immunzellen innerhalb des Gehirns eine grundlegende Veränderung in der Art und Weise, wie sie Energie produzieren. Diese metabolische Veränderung scheint der Motor zu sein, der einen langanhaltenden Entzündungszustand antreibt, der noch Wochen nach dem Verschwinden des ursprünglichen Auslösers anhalten kann.

Die Forscher induzierten Entzündungen bei Mäusen mit zwei verschiedenen Methoden: einem sterilen chirurgischen Eingriff, der den Stress einer großen Operation imitiert, und einer Injektion eines bakteriellen Toxins, das eine schwere Infektion nachahmt. Anschließend verfolgten sie die Mäuse über zwei Wochen. Sie fanden heraus, dass die Mikroglia im Hippocampus innerhalb weniger Tage aktiviert wurden, ihre Form veränderten und Signale aussendeten, die einen Alarmzustand anzeigten. Entscheidend war, dass diese Aktivierung nicht abklang. Selbst vierzehn Tage nachdem die Entzündung im Körper abgeklungen war, befanden sich die Immunzellen des Gehirns in einem Zustand der Dysfunktion. Die Zellen sahen erschöpft und beschädigt aus, ein Zustand, den die Forscher als Seneszenz bezeichneten, bei dem sie die Fähigkeit verlieren, ordnungsgemäß zu funktionieren. Als die Mäuse einer zweiten Entzündungsreizung ausgesetzt wurden, war die Reaktion noch schwerwiegender, wobei das Gehirn Anzeichen von erhöhter Angst und verminderter Bewegung zeigte, was darauf hindeutete, dass das erste Ereignis das Immunsystem dazu „trainiert“ hatte, übermäßig zu reagieren.

Um zu verstehen, warum das Gehirn in diesem aufgeregten Zustand verblieb, untersuchte das Team den Brennstoff, den die Immunzellen verwendeten. Normalerweise verbrennen Zellen Zucker durch einen Prozess namens Citratzyklus (Tricarbonsäurezyklus), um Energie effizient zu erzeugen. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass die Mikroglia nach der Entzündung zu einer anderen, weniger effizienten Methode namens Glykolyse wechselten. Dieser Wechsel gleicht einem Automotor, der plötzlich von einer sanften Autobahnfahrt auf einen hochdrehenden, kraftfressenden Modus umschaltet, der mehr Abgas produziert. In dem Gehirn bedeutete dieser Wechsel, dass die Zellen Zucker schnell verbrannten, ihn aber nicht vollständig verarbeiten konnten. Dieses metabolische Ungleichgewicht verursachte erhebliche Schäden an den Mitochondrien, den winzigen Kraftwerken innerhalb der Zellen, und führte zu Brüchen in der DNA der Zellen. Der Schaden war so schwerwiegend, dass er einen Zyklus auslöste, in dem die Zellen weiterhin Entzündungssignale freisetzen und das Gehirn in einem Zustand chronischer Wachsamkeit halten.

Die Studie enthüllte auch, dass dieser interne Schaden neue Immunzellen aus dem Blutkreislauf anzog. Die Forscher beobachteten, dass die beschädigten Mikroglia und die von ihnen freigesetzte defekte DNA wie ein Leuchtfeuer wirkten, das Monozyten und Makrophagen aus dem Körper anlockte, um in das Gehirn einzudringen. Diese Neuankömmlinge schlossen sich den bestehenden Immunzellen an und befeuerten so das Entzündungsfeuer weiter. Das Team stellte fest, dass dieser Prozess keine passive Reaktion war, sondern eine aktive, anhaltende Reaktion, die durch die metabolischen Veränderungen innerhalb der Zellen angetrieben wurde. Je mehr die Zellen mit ihrer Energiegewinnung kämpften, desto mehr Schaden sammelten sie an und desto mehr Signale um Hilfe riefen sie aus, was einen sich selbst erhaltenden Kreislauf der Neuroinflammation schuf.

Um zu testen, ob sie diesen Kreislauf durchbrechen könnten, verwendeten die Forscher ein spezialisiertes Virus, um ein genetisches Werkzeug direkt in das Gehirn zu schleusen. Dieses Werkzeug war darauf ausgelegt, die Aktivität eines Schlüsselenzyms zu senken, das den glykolytischen Wechsel in den Mikroglia antreibt. Durch die Herabregulierung dieses Enzyms zwangen sie die Zellen, die ineffiziente Energieproduktion einzustellen und in einen gesünderen metabolischen Zustand zurückzukehren. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Als der glykolytische Wechsel unterdrückt wurde, verschwanden die Schäden an den Mitochondrien und die DNA-Brüche weitgehend. Die Immunzellen sahen nicht mehr erschöpft aus, und der Zustrom neuer Entzündungszellen aus dem Körper wurde reduziert. Das Gehirn begann, die Entzündung abzubauen und kehrte in einen Zustand näher an der Normalität zurück.

Die Erkenntnisse legen nahe, dass der Schlüssel zur Vermeidung langfristiger Hirnentzündungen nach einer systemischen Erkrankung im Management dessen liegen könnte, wie Immunzellen Energie produzieren. Die Forscher fanden heraus, dass es ausreichte, die überaktive Glykolyse in den Mikroglia zu reduzieren, um die Kaskade der Schädigung zu stoppen. Interessanterweise beobachteten sie auch, dass während die Zellen weniger von einem Nebenprodukt namens Laktat produzierten, das verbleibende Laktat mit der DNA der Zellen interagierte, was möglicherweise sogar helfen könnte, diese zu reparieren, obwohl dieser Mechanismus weiterer Untersuchungen bedarf. Die Studie behauptete nicht, eine Heilung für alle Gehirnerkrankungen gefunden zu haben, aber sie lieferte eine klare Karte des Mechanismus: Systemische Entzündungen lösen einen metabolischen Wechsel in den Immunzellen des Gehirns aus, was Zellschäden verursacht und mehr Immunzellen rekrutiert, was zu einem anhaltenden Entzündungszustand führt, der durch Korrektur des metabolischen Fehlers umkehrbar ist.

Diese Arbeit bietet eine neue Perspektive darauf, warum manche Menschen noch lange nach der Genesung von einer schweren Infektion oder Operation unter kognitivem Abbau oder Angstzuständen leiden. Sie legt nahe, dass das Problem nicht nur der ursprüngliche Angriff ist, sondern der verbleibende metabolische Zustand der Immunzellen des Gehirns. Indem die Forscher die spezifischen Enzyme identifizierten, die diesen schädlichen Energieschwung antreiben, haben sie auf ein potenzielles therapeutisches Ziel hingewiesen. Wenn Ärzte eines Tages intervenieren können, um diesen metabolischen Wechsel zu verhindern oder umzukehren, könnten sie in der Lage sein, das Gehirn daran zu hindern, in einem Zustand der Entzündung stecken zu bleiben, und so das Gedächtnis und die Stimmung vor dem langen Schatten einer systemischen Erkrankung zu schützen. Die Studie bestätigt, dass das Immunsystem des Gehirns in der Lage ist, sich an Traumata zu erinnern, zeigt aber auch, dass dieses Gedächtnis in der Sprache des Stoffwechsels geschrieben ist – einer Sprache, die potenziell umgeschrieben werden kann.