Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

O cérebro é frequentemente imaginado como uma fortaleza, selada do resto do corpo para proteger seus delicados circuitos. No entanto, essa barreira não é impenetrável. Quando o corpo sofre uma infecção grave ou passa por uma cirurgia de grande porte, a inflamação resultante pode percorrer a barreira hematoencefálica, alertando as células imunológicas residentes do cérebro. Essas células, conhecidas como microglia, atuam como os primeiros respondedores do cérebro. Em um estado saudável, elas patrulham silenciosamente, mas quando são acionadas por ameaças externas, entram em ação para limpar detritos e combater infecções. Durante décadas, os cientistas acreditaram que, uma vez que a inflamação do corpo diminuísse, o cérebro retornaria à sua base calma. No entanto, um crescente corpo de pesquisas sugere que o cérebro pode se lembrar desses ataques muito depois de o corpo ter se curado, um fenôão conhecido como memória imunológica inata. Essa memória pode, às vezes, ser uma faca de dois gumes, deixando o cérebro em um estado de alerta elevado que pode contribuir para problemas cognitivos de longo prazo ou ansiedade.

Um novo estudo de pesquisadores da Universidade de Hong Kong e da Universidade Politécnica de Hong Kong investiga exatamente como essa memória se forma e persiste. A equipe concentrou-se no hipocampo, uma região do cérebro em forma de cavalo-marinho, crítica para o aprendizado e a memória. Eles queriam entender o que acontece dentro dessa região após o corpo sofrer uma inflamação sistêmica, e se um segundo episódio de inflamação altera o resultado. Ao observar camundongos, eles descobriram que o cérebro não simplesmente retorna ao normal após um evento inflamatório. Em vez disso, as células imunológicas dentro do cérebro passam por uma mudança fundamental na forma como produzem energia. Essa mudança metabólica parece ser o motor que impulsiona um estado prolongado de inflamação que pode durar semanas, muito depois de o gatilho inicial ter desaparecido.

Os pesquisadores induziram inflamação em camundongos usando dois métodos diferentes: um procedimento cirúrgico estéril que mimetiza o estresse de uma cirurgia de grande porte, e uma injeção de uma toxina bacteriana que mimetiza uma infecção grave. Eles então monitoraram os camundongos por duas semanas. Descobriram que, em poucos dias, a microglia no hipocampo tornou-se ativada, mudando sua forma e liberando sinais que indicavam um estado de alarme. Crucialmente, essa ativação não desapareceu. Mesmo quatorze dias após a inflamação ter sido resolvida no corpo, as células imunológicas do cérebro permaneciam em um estado de disfunção. As células pareciam desgastadas e danificadas, uma condição que os pesquisadores descreveram como senescência, onde perdem sua capacidade de funcionar adequadamente. Quando os camundongos foram submetidos a um segundo desafio inflamatório, a resposta foi ainda mais severa, com o cérebro mostrando sinais de ansiedade aumentada e redução de movimento, sugerindo que o evento inicial havia "treinado" o sistema imunológico para reagir excessivamente.

Para entender por que o cérebro permanecia neste estado agitado, a equipe observou o combustível que as células imunológicas estavam usando. Normalmente, as células queimam açúcar através de um processo chamado ciclo do ácido tricarboxílico para gerar energia de forma eficiente. No entanto, os pesquisadores descobriram que, após a inflamação, a microglia mudou para um método diferente e menos eficiente chamado glicólise. Essa mudança é semelhante a um motor de carro que subitamente muda de um cruzeiro suave em uma rodovia para um modo de alta rotação, que consome muito combustível e produz mais escapamento. No cérebro, essa mudança significava que as células estavam queimando açúcar rapidamente, mas falhando em processá-lo totalmente. Esse desequilíbrio metabólico causou danos significativos às mitocôndrias, as minúsculas usinas de energia dentro das células, e levou a quebras no DNA das células. O dano foi tão severo que desencadeou um ciclo onde as células continuavam a liberar sinais inflamatórios, mantendo o cérebro em um estado de alerta crônico.

O estudo também revelou que esse dano interno atraiu novas células imunológicas da corrente sanguínea. Os pesquisadores observaram que a microglia danificada e o DNA quebrado que ela liberava agiam como um farol, atraindo monócitos e macrófagos do corpo para entrar no cérebro. Esses novos recém-chegados juntaram-se às células imunológicas existentes, alimentando ainda mais o fogo da inflamação. A equipe observou que esse processo não era apenas uma reação passiva, mas uma resposta ativa e sustentada, impulsionada pelas mudanças metabólicas dentro das células. Quanto mais as células lutavam com sua produção de energia, mais danos acumulavam e mais sinalizavam por ajuda, criando um ciclo de neuroinflamação autoperpetuante.

Para testar se poderiam quebrar esse ciclo, os pesquisadores usaram um vírus especializado para entregar uma ferramenta genética diretamente no cérebro. Essa ferramenta foi projetada para reduzir a atividade de uma enzima chave que impulsiona a mudança glicolítica na microglia. Ao reduzir essa enzima, eles forçaram as células a parar a produção de energia ineficiente e retornar a um estado metabólico mais saudável. Os resultados foram impressionantes. Quando a mudança glicolítica foi suprimida, os danos às mitocôndrias e as quebras no DNA desapareceram em grande parte. As células imunológicas pararam de parecer desgastadas, e o influxo de novas células inflamatórias do corpo foi reduzido. O cérebro começou a resolver a inflamação, retornando a um estado mais próximo do normal.

As descobertas sugerem que a chave para prevenir a inflamação cerebral de longo prazo após uma doença sistêmica pode residir no gerenciamento de como as células imunológicas produzem energia. Os pesquisadores descobriram que simplesmente reduzir a glicólise hiperativa na microglia era suficiente para interromper a cascata de danos. Curiosamente, eles também observaram que, embora as células estivessem produzindo menos um subproduto chamado lactato, o lactato restante parecia interagir com o DNA das células de uma forma que poderia, de fato, ajudar a repará-las, embora esse mecanismo exija mais estudos. O estudo não alegou ter encontrado uma cura para todas as condições cerebrais, mas forneceu um mapa claro do mecanismo: a inflamação sistêmica desencadeia uma mudança metabólica nas células imunológicas do cérebro, o que causa danos celulares e recruta mais células imunológicas, levando a um estado inflamatório sustentado que pode ser revertido corrigindo o erro metabólico.

Este trabalho oferece uma nova perspectiva sobre por que algumas pessoas experimentam declínio cognitivo ou ansiedade muito tempo após a recuperação de uma infecção ou cirurgia grave. Sugere que o problema não é apenas o ataque inicial, mas o estado metabólico persistente das células imunológicas do cérebro. Ao identificar as enzimas específicas que impulsionam essa mudança energética prejudicial, os pesquisadores apontaram para um potencial alvo terapêutico. Se os médicos puderem, um dia, intervir para prevenir ou reverter essa mudança metabólica, poderão impedir que o cérebro fique preso em um estado de inflamação, protegendo a memória e o humor da longa sombra de uma doença sistêmica. O estudo confirma que o sistema imunológico do cérebro é capaz de lembrar o trauma, mas também mostra que essa memória é escrita na linguagem do metabolismo, uma linguagem que pode potencialmente ser reescrita.