Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

Het brein wordt vaak voorgesteld als een vesting, afgesloten van de rest van het lichaam om de delicate circuits te beschermen. Toch is deze barrière niet ondoordringbaar. Wanneer het lichaam een ernstige infectie ondergaat of een grote operatie ondergaat, kan de resulterende ontsteking over de bloed-hersenbarrière rimpelen en de immuuncellen van het brein waarschuwen. Deze cellen, bekend als microglia, fungeren als de eerste hulpverleners van het brein. In een gezonde staat patrouilleren ze rustig, maar wanneer ze door externe dreigingen worden getriggerd, komen ze in actie om puin op te ruimen en infecties te bestrijden. Decennialang geloofden wetenschappers dat zodra de ontsteking in het lichaam was afgenomen, het brein zou terugkeren naar zijn kalme basislijn. Een groeiend aantal onderzoeken suggereert echter dat het brein deze aanvallen kan onthouden lang nadat het lichaam is hersteld, een fenomeen dat bekend staat als aangeboren immuungeheugen. Dit geheugen kan soms een tweesnijdend zwaard zijn, waarbij het brein in een staat van verhoogde alertheid blijft die kan bijdragen aan langdurige cognitieve problemen of angst.

Een nieuwe studie van onderzoekers van The University of Hong Kong en The Hong Kong Polytechnic University onderzoekt precies hoe dit geheugen wordt gevormd en voortduurt. Het team richtte zich op de hippocampus, een zeepaardvormig gebied in het brein dat cruciaal is voor leren en geheugen. Ze wilden begrijpen wat er in dit gebied gebeurt nadat het lichaam een systemische ontsteking heeft ervaren, en of een tweede golf van ontsteking de uitkomst verandert. Door muizen te observeren, ontdekten ze dat het brein niet simpelweg naar normaal terugkeert na een ontstekingsgebeurtenis. In plaats daarvan ondergaan de immuuncellen binnen het brein een fundamentele verschuiving in de manier waarop ze energie produceren. Deze metabole verandering lijkt de motor te zijn die een langdurige staat van ontsteking aandrijft die weken kan aanhouden, lang nadat de initiële trigger is verdwenen.

De onderzoekers induceerden ontsteking bij muizen met behulp van twee verschillende methoden: een steriele chirurgische procedure die de stress van een grote operatie nabootst, en een injectie met een bacterieel toxine die een ernstige infectie nabootst. Vervolgens volgden ze de muizen gedurende twee weken. Ze ontdekten dat binnen enkele dagen de microglia in de hippocampus geactiveerd raakten, van vorm veranderden en signalen afgaven die duidden op een staat van alarm. Cruciaal was dat deze activatie niet wegstierf. Zelfs veertien dagen nadat de ontsteking in het lichaam was opgelost, bleven de immuuncellen in het brein in een staat van disfunctie. De cellen zagen er versleten en beschadigd uit, een conditie die de onderzoekers senescentie noemden, waarbij ze het vermogen verliezen om goed te functioneren. Wanneer de muizen werden blootgesteld aan een tweede ontstekingsprikkel, was de reactie nog heviger, waarbij het brein tekenen vertoonde van verhoogde angst en verminderde beweging, wat suggereert dat de eerste gebeurtenis het immuunsysteem had "getraind" om te overreageren.

Om te begrijpen waarom het brein in deze onrustige staat bleef, keken het team naar de brandstof die de immuuncellen gebruikten. Normaal gesproken verbranden cellen suiker via een proces dat de tricarboxylzuurcyclus wordt genoemd om efficiënt energie op te wekken. De onderzoekers ontdekten echter dat de microglia na ontsteking overschakelden naar een andere, minder efficiënte methode genaamd glycolyse. Deze verschuiving is vergelijkbaar met een automotor die plotseling overschakelt van een soepele snelwegcruise naar een hoogtoerige, brandstofverslindende modus die meer uitlaatgassen produceert. In het brein betekende deze switch dat de cellen suiker snel verbrandden maar er niet volledig mee konden verwerken. Deze metabole onbalans veroorzaakte aanzienlijke schade aan de mitochondriën, de kleine elektriciteitscentrales binnen de cellen, en leidde tot breuken in het DNA van de cellen. De schade was zo ernstig dat het een cyclus in gang zette waarbij de cellen bleven ontstekingssignalen afgeven, waardoor het brein in een staat van chronische alertheid bleef.

De studie onthulde ook dat deze interne schade nieuwe immuuncellen uit de bloedbaan aantrok. De onderzoekers observeerden dat de beschadigde microglia en het gebroken DNA dat zij vrijkwamen, fungeerden als een baken dat monocyten en macrofagen uit het lichaam aantrok om het brein binnen te komen. Deze nieuwkomers sloten zich aan bij de bestaande immuuncellen, wat de vuurzee van de ontsteking verder aanwakkerde. Het team merkte op dat dit proces niet slechts een passieve reactie was, maar een actieve, aanhoudende reactie die werd gedreven door de metabole veranderingen binnen de cellen. Hoe meer de cellen worstelden met hun energieproductie, hoe meer schade ze accumuleerden, en hoe meer ze om hulp signaleerden, waardoor een zelfvoorzienende lus van neuro-inflammatie ontstond.

Om te testen of ze deze cyclus konden doorbreken, gebruikten de onderzoekers een gespecialiseerd virus om een genetisch instrument rechtstreeks in het brein te leveren. Dit instrument was ontworpen om de activiteit van een sleutelenzym te verlagen dat de glycolytische switch in de microglia aanstuurt. Door dit enzym omlaag te brengen, dwongen ze de cellen om te stoppen met de inefficiënte energieproductie en terug te keren naar een gezondere metabole staat. De resultaten waren opmerkelijk. Toen de glycolytische shift werd onderdrukt, verdween de schade aan de mitochondriën en de DNA-breuken grotendeels. De immuuncellen zagen er niet langer versleten uit, en de instroom van nieuwe ontstekingscellen vanuit het lichaam werd verminderd. Het brein begon de ontsteking op te lossen en keerde terug naar een staat die dichter bij normaal lag.

De bevindingen suggereren dat de sleutel tot het voorkomen van langdurige hersenontsteking na een systemische ziekte kan liggen in het beheren van de manier waarop immuuncellen energie produceren. De onderzoekers ontdekten dat het simpelweg verminderen van de overactieve glycolyse in de microglia voldoende was om de cascade van schade te stoppen. Interessant genoeg observeerden ze ook dat terwijl de cellen minder een bijproduct genaamd lactaat produceerden, het resterende lactaat op een manier met het DNA van de cellen leek te interageren die mogelijk zelfs zou helpen bij het repareren ervan, hoewel dit mechanisme verder onderzoek vereist. De studie beweerde niet een geneesmiddel te hebben gevonden voor alle hersenaandoeningen, maar bood een heldere kaart van het mechanisme: systemische ontsteking triggert een metabole switch in de immuuncellen van het brein, wat cellulaire schade veroorzaakt en meer immuuncellen aantrekt, wat leidt tot een aanhoudende ontstekingsstaat die kan worden omgekeerd door de metabole fout te corrigeren.

Dit werk biedt een nieuw perspectief op de vraag waarom sommige mensen cognitieve achteruitgang of angst ervaren lang nadat ze zijn hersteld van een ernstige infectie of operatie. Het suggereert dat het probleem niet alleen de initiële aanval is, maar de langdurige metabole staat van de immuuncellen in het brein. Door de specifieke enzymen te identificeren die deze schadelijke energieverschuiving aansturen, hebben de onderzoekers gewezen op een potentieel therapeutisch doelwit. Als artsen op een dag kunnen ingrijpen om deze metabole switch te voorkomen of om te keren, zouden ze de hersenen kunnen beschermen tegen het vast komen te zitten in een staat van ontsteking, waardoor het geheugen en de stemming beschermd worden tegen de lange schaduw van systemische ziekte. De studie bevestigt dat het immuunsysteem van het brein in staat is om trauma te onthouden, maar het laat ook zien dat dit geheugen geschreven is in de taal van het metabolisme, een taal die potentieel herschreven kan worden.