Glycolytic enzymes play important roles in innate immune memory of neuroimmune responses triggered by systemic inflammation

Le cerveau est souvent imaginé comme une forteresse, isolée du reste du corps pour protéger ses circuits délicats. Pourtant, cette barrière n'est pas impénétrable. Lorsque le corps subit une infection grave ou une intervention chirurgicale majeure, l'inflammation qui en résulte peut se propager à travers la barrière hémato-encéphalique, alertant les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Ces cellules, connues sous le nom de microglie, agissent comme les premiers intervenants du cerveau. Dans un état sain, elles patrouillent discrètement, mais lorsqu'elles sont déclenchées par des menaces extérieures, elles passent à l'action pour éliminer les débris et combattre l'infection. Pendant des décennies, les scientifiques ont cru qu'une fois l'inflammation du corps retombée, le cerveau reviendrait à son état de base calme. Cependant, un corpus croissant de recherches suggère que le cerveau peut se souvenir de ces attaques bien après que le corps a guéri, un phénomène connu sous le nom de mémoire immunitaire innée. Cette mémoire peut parfois être une épée à double tranchant, laissant le cerveau dans un état d'alerte accrue qui pourrait contribuer à des problèmes cognitifs ou à de l'anxiété à long terme.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Hong Kong et de l'Université Polytechnique de Hong Kong examine précisément comment cette mémoire se forme et persiste. L'équipe s'est concentrée sur l'hippocampe, une région du cerveau en forme de hippocampe (ou de cheval de mer) cruciale pour l'apprentissage et la mémoire. Ils voulaient comprendre ce qui se passe à l'intérieur de cette région après qu'un corps a subi une inflammation systémique, et si un second épisode d'inflammation modifie le résultat. En observant des souris, ils ont découvert que le cerveau ne revient pas simplement à la normale après un événement inflammatoire. Au lieu de cela, les cellules immunitaires au sein du cerveau subissent un changement fondamental dans leur façon de produire de l'énergie. Ce changement métabolique semble être le moteur qui alimente un état d'inflammation prolongé pouvant durer des semaines, bien après que le déclencheur initial a disparu.

Les chercheurs ont induit l'inflammation chez les souris en utilisant deux méthodes différentes : une procédure chirurgicale stérile qui imite le stress d'une chirurgie majeure, et une injection d'une toxine bactérienne qui imite une infection grave. Ils ont ensuite suivi les souris pendant deux semaines. Ils ont constaté qu'en quelques jours, la microglie de l'hippocampe s'est activée, changeant de forme et libérant des signaux indiquant un état d'alarme. Crucialement, cette activation ne s'est pas estompée. Même quatorze jours après la résolution de l'inflammation dans le corps, les cellules immunitaires du cerveau restaient dans un état de dysfonctionnement. Les cellules paraissaient épuisées et endommagées, une condition que les chercheurs ont décrite comme de la sénescence, où elles perdent leur capacité à fonctionner correctement. Lorsque les souris ont été soumises à un second défi inflammatoire, la réponse a été encore plus sévère, le cerveau montrant des signes d'anxiété accrue et de réduction du mouvement, suggérant que l'événement initial avait « entraîné » le système immunitaire à réagir de manière excessive.

Pour comprendre pourquoi le cerveau restait dans cet état d'agitation, l'équipe a examiné le carburant utilisé par les cellules immunitaires. Normalement, les cellules brûlent le sucre via un processus appelé cycle de l'acide tricarboxylique pour générer de l'énergie efficacement. Cependant, les chercheurs ont découvert qu'après l'inflammation, la microglie passait à une méthode différente, moins efficace, appelée la glycolyse. Ce passage est similaire à un moteur de voiture qui passerait soudainement d'une croisière fluide sur autoroute à un mode à haut régime, gourmand en carburant et produisant plus d'échappement. Dans le cerveau, ce changement signifiait que les cellules brûlaient le sucre rapidement mais ne parvenaient pas à le transformer complètement. Ce déséquilibre métabolique a causé des dommages importants aux mitochondries, les minuscules centrales électriques à l'intérieur des cellules, et a conduit à des ruptures dans l'ADN des cellules. Les dommages étaient si graves qu'ils ont déclenché un cycle où les cellules continuaient de libérer des signaux inflammatoires, maintenant le cerveau dans un état d'alerte chronique.

L'étude a également révélé que ce dommage interne attirait de nouvelles cellules immunitaires provenant du flux sanguin. Les chercheurs ont observé que les microglies endommagées et l'ADN brisé qu'elles libéraient agissaient comme un phare, attirant les monocytes et les macrophages du corps pour entrer dans le cerveau. Ces nouveaux arrivants rejoignaient les cellules immunitaires existantes, alimentant davantage le feu de l'inflammation. L'équipe a noté que ce processus n'était pas seulement une réaction passive mais une réponse active et soutenue, pilotée par les changements métaboliques au sein des cellules. Plus les cellules luttaient avec leur production d'énergie, plus les dommages s'accumulaient, et plus elles signalaient pour obtenir de l'aide, créant une boucle auto-perpétuelle de neuroinflammation.

Pour tester s'ils pouvaient briser ce cycle, les chercheurs ont utilisé un virus spécialisé pour délivrer un outil génétique directement dans le cerveau. Cet outil était conçu pour abaisser l'activité d'une enzyme clé qui pilote le passage à la glycolyse dans la microglie. En réduisant l'activité de cette enzyme, ils ont forcé les cellules à cesser la production d'énergie inefficace et à revenir à un état métabolique plus sain. Les résultats ont été frappants. Lorsque le passage à la glycolyse a été supprimé, les dommages aux mitochondries et les ruptures de l'ADN ont largement disparu. Les cellules immunitaires ne semblaient plus épuisées, et l'afflux de nouvelles cellules inflammatoires provenant du corps a été réduit. Le cerveau a commencé à résoudre l'inflammation, revenant à un état plus proche de la normale.

Les conclusions suggèrent que la clé pour prévenir l'inflammation cérébrale à long terme après une maladie systémique pourrait résider dans la gestion de la façon dont les cellules immunitaires produisent de l'énergie. Les chercheurs ont trouvé que la simple réduction de la glycolyse hyperactive dans la microglie suffisait à arrêter la cascade de dommages. Curieusement, ils ont également observé que, bien que les cellules produisaient moins d'un sous-produit appelé lactate, le lactate restant semblait interagir avec l'ADN des cellules d'une manière qui pourrait en fait aider à les réparer, bien que ce mécanisme nécessite des études supplémentaires. L'étude n'a pas prétendu avoir trouvé un remède pour toutes les maladies cérébrales, mais elle a fourni une carte claire du mécanisme : l'inflammation systémique déclenche un switch métabolique dans les cellules immunitaires du cerveau, ce qui cause des dommages cellulaires et recrute plus de cellules immunitaires, menant à un état inflammatoire soutenu qui peut être inversé en corrigeant l'erreur métabolique.

Ce travail offre une nouvelle perspective sur les raisons pour lesquelles certaines personnes éprouvent un déclin cognitif ou de l'anxiété longtemps après la guérison d'une infection grave ou d'une chirurgie. Cela suggère que le problème n'est pas seulement l'attaque initiale, mais l'état métabolique persistant des cellules immunitaires du cerveau. En identifiant les enzymes spécifiques qui pilotent ce passage énergétique nocif, les chercheurs ont pointé vers une cible thérapeutique potentielle. Si les médecins peuvent un jour intervenir pour prévenir ou inverser ce switch métabolique, ils pourraient être en mesure d'empêcher le cerveau de rester bloqué dans un état d'inflammation, protégeant ainsi la mémoire et l'humeur de l'ombre portée d'une maladie systémique. L'étude confirme que le système immunitaire du cerveau est capable de se souvenir du traumatisme, mais elle montre aussi que cette mémoire est écrite dans le langage du métabolisme, un langage qui peut potentiellement être réécrit.