Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

إن الدماغ ليس آلة ثابتة، بل هو مشهد حي يتغير مع تقدمنا في العمر. في العقل السليم، تُكتب التعليمات الخاصة ببناء وصيانة الروابط بين الخلايا العصبية في رمز يمكن تشغيله أو إيقافه. هذا الرمز ملفوف حول بكرات من البروتين تسمى "الهيستونات". عندما تكون هذه البكرات ملفوفة بإحكام، تختفي التعليمات وتصبح الجينات صامتة. وعندما يتم إرخاؤها، تصبح التعليمات متاحة، ويمكن قراءة الجينات لبناء البروتينات اللازمة للذاكرة والتعلم. في حالات مثل مرض الزهايمر وأثناء الشيخوخة الطبيعية، تعمل مجموعة محددة من الإنزيمات، المعروفة باسم "ديسيتيلاز الهيستون" (histone deacetylases)، مثل زوج من المقصات التي تقص العلامات الكيميائية التي تمسك بهذه البكرات مفتوحة. وهذا يتسبب في التفاف التعليمات الجينية بإحكام شديد، مما يؤدي إلى إسكات الجينات التي يحتاجها الدماغ ليعمل. لطالما تساءل العلماء عما إذا كان بإمكانهم استخدام الأدوم لمنع هذه الإنزيمات، مما يؤدي فعليًا إلى إعادة فتح الرمز الجيني لاستعادة الذاكرة وإبطاء المرض.

تلقي دراسة جديدة من باحثين في جامعة نورثويسترن نظرة فاحصة على كيفية عمل أنواع مختلفة من هذه الأدوية في الفئران التي تحاكي مرض الزهايمر. اختبر الفريق ثلاثة مركبات مختلفة: عقار واحد واسع الطيف يوقف أنواعًا عديدة من الإنزيمات في وقت واحد، وعقارين أكثر دقة يستهدفان نسخًا محددة فقط من الإنزيم. أعطوا هذه الأدوية للفئران في أعمار مختلفة، تتراوح من البالغين الشباب إلى ما يعادل البشر المسنين، ثم راقبوا أداء الحيوانات في اختبارات الذاكرة. كشفت النتائج أن ليست كل الأدوية متساوية؛ فبينما لم يفعل العقار واسع الطيف الكثير للمساعدة، حققت العقارات الدقيقة المحددة نتائج مذهلة، لكنها ساعدت الدماغ بطرق وأماكن مختلفة. عمل أحد العقارين كمفتاح للحصين (hippocampus)، وهو مركز الذاكرة المكانية طويلة المدى في الدماغ، بينما عمل الآخر على القشرة أمام الجبهية (prefrontal cortex)، وهي المنطقة المسؤولة عن التعرف على الأشياء والاحتفاظ بالمعلومات قصيرة المدى.

بدأ الباحثون بالنظر في الفئران التي تحمل الطفرات الجينية المسؤولة عن مرض الزهايمر لدى البشر. تعاني هذه الفئران من مشاكل في الذاكرة ولويحات في الدماغ مع تقدمها في السن، تمامًا كما يفعل البشر. قسم الفريق الفئران إلى مجموعات وعالجها لمدة ثلاثين يومًا إما بمثبط واسع الطيف يسمى "حمض الفالبرويك" (valproic acid)، أو بأحد المثبطين الانتقائيين وهما "إنتينوستات" (entinostat) أو "تاسيدالين" (tacedinaline). بعد فترة العلاج، خضعت الفئران لسلسلة من تحديات الذاكرة. في أحد الاختبارات، عُرض عليها جسمان متطابقان ثم عُرض عليها لاحقًا جسم مألوف وآخر جديد. الفأر ذو الذاكرة الجيدة سيقضي وقتًا أطول في استكشاف الجسم الجديد. وفي اختبار آخر، تنقلت الفئران في متاهة على شكل حرف Y لمعرفة ما إذا كانت ستتذكر المسار الذي سلكته للتو. وأخيرًا، وُضعت في حوض مائي لمعرفة ما إذا كانت ستتذكر موقع منصة مخفية، وهو اختبار للذاكرة المكانية طويلة الممدى.

كانت النتائج مذهلة. فشل العقار واسع الطيف، حمض الفالبرويك، في تحسين الذاكرة لدى أي من الفئران، بغض النظر عن عمرها أو حالة المرض لديها. ومع ذلك، حقق العقاران الانتقائيان فوائد واضحة؛ حيث حسن كل من تاسيدالين وإنتينوستات بشكل كبير قدرة الفئران الأكبر سنًا التي تعاني من أعراض تشبه الزهايمر على التعرف على الأشياء الجديدة وتذكر المسارات الحديثة. كما استعاد تاسيدالين ذاكرتها المكانية طويلة المدى، مما سمح لها بتذكر موقع المنصة المخفية، في حين لم يستطع إنتينوستات استعادة هذا النوع المحدد من الذاكرة. والأهم من ذلك، لم يحسن أي من العقارين ذاكرة الفئران المسنة السليمة التي لا تعاني من المرض، مما يشير إلى أن هذه العلاجات تعمل عن طريق إصلاح خلل محدد في آليات الدماغ بدلاً من مجرد تعزيز دماغ سليم للوصو لدرجات خارقة.

لفهم سبب عمل هذه الأدوية بشكل مختلف، فحص العلماء داخل أدمغة الفئران. فحصوا الحصين والقشرة أمام الجبهية، وهما منطقتان حيويتان للذاكرة. ووجدوا أنه في الفئران المعالجة بالتاسيدالين، تم تشغيل الجينات المسؤولة عن بناء المشابك العصبية — وهي الروابط بين الخلايا العصبية — تحديدًا في الحصين. هذه المنطقة هي حيث تُخزن الذكريات طويلة المدى. عمل الدواء عن طريق إرخاء اللف المحكم حول هذه الجينات، مما سمح للدماغ بإنتاج البروتينات اللازمة للتعلم. في المقابل، قام عقار إنتينوستات بتشغيل هذه الجينات نفسها، ولكن بشكل أساسي في القشرة أمام الجبهية. هذه المنطقة مسؤولة عن التعرف على الأشياء والاحتفاظ بالمعلومات لبضع ثوانٍ. وأكد الباحثون أن الأدوية كانت تعمل عن طريق إضافة علامات كيميائية إلى الحمض النووي (DNA)، والتي عملت كإشارة لإبقاء الجينات نشطة. هذه العملية، المعروفة باسم "أسيتلة الهيستون" (histone acetylation)، كانت الآلية التي سمحت للدماغ باستعادة قدرته على تكوين الذكريات.

بعيدًا عن الذاكرة، بحثت الدراسة أيضًا في الضرر الجسدي الناجم عن المرض. في الزهايمر، تتراكم كتل بروتينية تسمى لويحات الأميلويد في الدماغ، وتصبح الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة (microglia) مفرطة النشاط، مما يسبب الالتهاب. وجد الباحثون أن إنتينوستات كان فعالًا بشكل خاص في تقليل عدد لويحات الأميلويد هذه في كل من الحصين والقشرة أمام الجبهية. لم يفعل ذلك عن طريق وقف إنتاج البروتين المكون للويحات، بل عن طريق زيادة نشاط إنزيم يكسر هذه اللويحات. كما هدأت كلا الدواءين الانتقائيين الخلايا المناعية مفرطة النشاط، مما قلل من الالتهاب الذي يدمر أنسجة الدماغ. ومع ذلك، لم يكن للعقار واسع الطيف أي تأثير على هذه المؤشرات المرضية.

تخلص الدراسة إلى أن الدماغ ليس وحدة واحدة تستجيب بشكل موحد للعلاج. بدلاً من ذلك، تعتمد أجزاء مختلفة من الدماغ على نسخ مختلفة من الإنزيم الذي تستهدفه الأدوية. أحد هذه النسخ، الموجودة غالبًا في الحصين، يبدو أنها المتهم الرئيسي في فقدان الذاكرة المكانية طويلة المدى، وحظرها باستخدام تاسيدالين يستعيد تلك الوظيفة. والنسخة الأخرى، الموجودة في القشرة أمام الجبهية، مرتبطة بالتعرف والذاكرة قصيرة المدى، وحظرها باستخدام إنتينوستات يساعد في هذا المجال. علاوة على ذلك، يبدو أن الدواء الذي يستهدف القشرة أمام الجبهية لديه قدرة فريدة على إزالة لويحات البروتين السامة التي تميز المرض. تشير هذه النتائج إلى أن نهج "المقاس الواحد الذي يناسب الجميع" في علاج الزهايمر قد لا يكون المسار الأكثر فعالية. بدلاً من ذلك، فإن استهداف إنزيمات محددة في مناطق دماغية محددة يمكن أن يوفر طريقة أكثر دقة لاستعادة الذاكرة وتقليل ضرر المرض، مما يقدم أملًا جديدًا للعلاجات التي تعالج الطبيعة الإقليمية المعقدة للمرض.