Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

Het brein is geen statische machine; het is een levend landschap dat verandert naarmate we ouder worden. In een gezonde geest zijn de instructies voor het bouwen en onderhouden van de verbindingen tussen zenuwcellen geschreven in een code die aan- of uitgezet kan worden. Deze code is gewikkeld rond spoelen van eiwitten die histonen worden genoemd. Wanneer deze spoelen strak zijn opgewonden, zijn de instructies verborgen en zijn de genen stil. Wanneer ze worden losser gemaakt, zijn de instructies toegankelijk en kunnen de genen worden afgelezen om de eiwitten te bouwen die nodig zijn voor geheugen en leren. Bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en tijdens normale veroudering werkt een specifieke groep enzymen, bekend als histon-deacetylasen, als een soort schaar die de chemische labels doorknipt die deze spoelen openhouden. Dit zorgt ervoor dat de genetische instructies te strak worden opgewonden, waardoor de genen die het brein nodig heeft om te functioneren, worden uitgeschakeld. Wetenschappers vroegen zich al lang af of ze medicijnen konden gebruiken om deze enzymen te stoppen, om zo de genetische code effectief weer te openen en het geheugen te herstellen en de ziekte te vertragen.

Een nieuwe studie van onderzoekers aan de Northwestern University kijkt nauwkeuriger naar hoe verschillende soorten van deze medicijnen werken in muizen die een model vormen voor de ziekte van Alzheimer. Het team testte drie verschillende verbindingen: één breed spectrum medicijn dat veel soorten enzymen tegelijk stopt, en twee meer precieze medicijnen die zich alleen op specifieke versies van het enzym richten. Ze gaven deze medicijnen aan muizen op verschillende leeftijden, variërend van jonge volwassenen tot de evenknie van oudere mensen, en observeerden vervolgens hoe de dieren presteerden op geheugentests. De resultaten toonden aan dat niet alle medicijnen gelijk zijn. Terwijl het breed spectrum medicijn weinig hielp, werkten de twee precieze medicijnen wonderbaarlijk, maar ze hielpen het brein op verschillende manieren en op verschillende plaatsen. Eén medicijn werkte als een sleutel voor de hippocampus, het centrum van het langetermijnruimtelijk geheugen van het brein, terwijl het andere werkte op de prefrontale cortex, het gebied dat verantwoordelijk is voor het herkennen van objecten en het vasthouden van korte-termijninformatie.

De onderzoekers begonnen met het kijken naar muizen die de genetische mutaties dragen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte van Alzheimer bij mensen. Deze muizen ontwikkelen geheugenproblemen en hersenplaque naarmate ze ouder worden, net zoals mensen dat doen. Het team verdeelde de muizen in groepen en behandelde hen gedurende dertig dagen met ofwel een breed spectrum remmer genaamd valproïnezuur, of een van de twee selectieve remmers, entinostat of tacedinaline. Na de behandelingsperiode werden de muizen onderworpen aan een reeks geheugenuitdagingen. In één test werden ze getoond aan twee identieke objecten en later getoond aan één bekend object en één nieuw object. Een muis met een goed geheugen zou meer tijd besteden aan het verkennen van het nieuwe object. In een andere test navigeerden de muizen door een Y-vormige doolhof om te zien of ze zich konden herinneren welk pad ze zojuist hadden genomen. Ten slotte werden ze in een waterbekken geplaatst om te zien of ze de locatie van een verborgen platform konden onthouden, een test voor het langetermijnruimtelijk geheugen.

De resultaten waren opmerkelijk. Het breed spectrum medicijn, valproïnezuur, slaagde er niet in het geheugen te verbeteren bij de muizen, ongeacht hun leeftijd of ziektestatus. De twee selectieve medicijnen produceerden echter duidelijke voordelen. Zowel tacedinaline als entinostat verbeterden aanzienlijk het vermogen van oudere muizen met Alzheimer-achtige symptomen om nieuwe objecten te herkennen en recente paden te onthouden. Tacedinaline herstelde ook hun langetermijnruimtelijk geheugen, waardoor ze de locatie van het verborgen platform konden onthouden, terwijl entinostat dit specifieke type geheugen niet herstelde. Cruciaal was dat geen van beide medicijnen het geheugen van gezonde, verouderende muizen die de ziekte niet hadden verbeterde, wat suggereert dat deze behandelingen werken door een specifiek defect in de machinerie van het brein te repareren, in plaats van simpelweg een gezond brein naar een superieur niveau te tillen.

Om te begrijpen waarom deze medicijnen verschillend werkten, keken de wetenschappers in de hersenen van de muizen. Ze onderzochten de hippocampus en de prefrontale cortex, twee regio's die cruciaal zijn voor het geheugen. Ze ontdekten dat bij de muizen die behandeld waren met tacedinaline, de genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van synapsen — de verbindingen tussen zenuwcellen — specifiek in de hippocampus weer werden aangezet. Dit is de regio waar langetermijnherinneringen worden opgeslagen. Het medicijn werkte door de strakke wikkeling rond deze genen te versoepelen, waardoor het brein de eiwitten kon produceren die nodig zijn voor het leren. In contrast hiermee zette het medicijn entinostat deze zelfde genen aan, maar voornamelijk in de prefrontale cortex. Dit gebied is betrokken bij het herkennen van objecten en het vasthouden van informatie voor enkele seconden. De onderzoekers bevestigden dat de medicijnen werkten door chemische labels aan het DNA toe te voegen, die fungeerden als een signaal om de genen actief te houden. Dit proces, bekend als histonacetylering, was het mechanisme dat het brein in staat stelde zijn vermogen om herinneringen te vormen te herstellen.

Naast het geheugen keken de onderzoekers ook naar de fysieke schade veroorzaakt door de ziekte. Bij Alzheimer hopen klonters eiwit, genaamd amyloïde plaques, zich op in de hersenen, en immuuncellen genaamd microglia worden overactief, wat ontstekingen veroorzaakt. De onderzoekers vonden dat entinostat bijzonder effectief was in het verminderen van het aantal deze amyloïde plaques in zowel de hippocampus als de prefrontale cortex. Het deed dit niet door de productie van het plaque-vormende eiwit te stoppen, maar door de activiteit van een enzym te verhogen dat de plaques afbreekt. Beide selectieve medicijnen kalmeerden ook de overactieve immuuncellen, waardoor de ontsteking die het hersenweefsel beschadigt, werd verminderd. Het breed spectrum medicijn had echter geen effect op deze pathologische markers.

De studie concludeert dat het brein geen enkele eenheid is die uniform op behandeling reageert. In plaats daarvan vertrouwen verschillende delen van het brein op verschillende versies van het enzym waar de medicijnen op gericht zijn. Eén versie van het enzym, die voornamelijk in de hippocampus wordt gevonden, lijkt de belangrijkste boosdoener te zijn in het verlies van het langetermijnruimtelijk geheugen, en het blokkeren ervan met tacedinaline herstelt die functie. Een andere versie, die in de prefrontale cortex wordt gevonden, is gekoppeld aan herkenning en kortetermijngeheugen, en het blokkeren ervan met entinostat helpt in dat domein. Verder lijkt het medicijn dat de prefrontale cortex aanpakt ook een uniek vermogen te hebben om de toxische eiwitplaque die kenmerkend is voor de ziekte op te ruimen. Deze bevindingen suggereren dat een eenheidsbenadering voor de behandeling van Alzheimer mogelijk niet de meest effectieve weg is. In plaats daarvan zou het gericht aanpakken van specifieke enzymen in specifieke hersengebieden een meer precieze manier kunnen bieden om het geheugen te herstellen en de schade door de ziekte te verminderen, wat nieuwe hoop biedt voor therapieën die de complexe, regionale aard van de ziekte aanpakken.