Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

El cerebro no es una máquina estática; es un paisaje vivo que cambia a medida que envejecemos. En una mente sana, las instrucciones para construir y mantener las conexiones entre las células nerviosas están escritas en un código que puede encenderse o apagarse. Este código está envuelto alrededor de bobinas de proteínas llamadas histonas. Cuando estas bobinas están fuertemente enrolladas, las instrucciones están ocultas y los genes permanecen silenciosos. Cuando se aflojan, las instrucciones son accesibles y los genes pueden leerse para construir las proteínas necesarias para la memoria y el aprendizaje. En condiciones como la enfermedad de Alzheimer y durante el envejecimiento normal, un grupo específico de enzimas, conocidas como histona desacetilasas, actúa como un par de tijeras que corta las etiquetas químicas que mantienen estas bobinas abiertas. Esto provoca que las instrucciones genéticas se envuelvan demasiado apretadamente, silenciando los mismos genes que el cerebro necesita para funcionar. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si podrían usar fármacos para detener estas enzimas, reabriendo efectivamente el código genético para restaurar la memoria y frenar la enfermedad.

Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad Northwestern analiza más de cerca cómo funcionan diferentes tipos de estos fármacos en ratones que modelan la enfermedad de Alzheimer. El equipo probó tres compuestos diferentes: un fármaco de amplio espectro que detiene muchos tipos de enzimas a la vez, y dos fárms más precisos que se dirigen solo a versiones específicas de la enzima. Administraron estos fármacos a ratones de diferentes edades, que iban desde adultos jóvenes hasta el equivalente a humanos ancianos, y luego observaron cómo se desempeñaban los animales en pruebas de memoria. Los resultados revelaron que no todos los fármacos son iguales. Mientras que el fármaco de amplio espectro hizo poco para ayudar, los dos fármacos precisos funcionaron de maravilla, pero ayudaron al cerebro de diferentes maneras y en diferentes lugares. Un fármaco actuó como una llave para el hipocampo, el centro del cerebro para la memoria espacial a largo plazo, mientras que el otro actuó en la corteza prefrontal, el área responsable de reconocer objetos y retener información a corto plazo.

Los investigadores comenzaron observando a ratones que portan las mutaciones genéticas responsables del Alzheimer en humanos. Estos ratones desarrollan problemas de memoria y placas cerebrales a medida que envejecen, de forma muy similar a las personas. El equipo dividió a los ratones en grupos y los trató durante treinta días con un inhibidor de amplio espectro llamado ácido valproico, o con uno de los dos inhibidores selectivos, entinostat o tacedinalina. Tras el periodo de tratamiento, los ratones fueron sometidos a una serie de desafíos de memoria. En una prueba, se les mostraron dos objetos idénticos y luego se les mostró un objeto familiar y uno nuevo. Un ratón con buena memoria pasaría más tiempo explorando el objeto nuevo. En otra prueba, los ratones navegaron por un laberinto en forma de Y para ver si recordaban qué camino habían tomado. Finalmente, fueron colocados en un estanque de agua para ver si podían recordar la ubicación de una plataforma oculta, una prueba de memoria espacial a largo plazo.

Los resultados fueron sorprendentes. El fármaco de amplio espectro, el ácido valproico, no logró mejorar la memoria en ninguno de los ratones, independientemente de su edad o estado de la enfermedad. Sin embargo, los dos fármacos selectivos produjeron beneficios claros. Tanto la tacedinalina como el entinostat mejoraron significativamente la capacidad de los ratones mayores con síntomas similares al Alzheimer para reconocer objetos nuevos y recordar caminos recientes. La tacedinalina también restauró su memoria espacial a largo plazo, permitiéndoles recordar la ubicación de la plataforma oculta, mientras que el entinostat no restauró este tipo específico de memoria. Crucialmente, ninguno de los fármacos mejoró la memoria de los ratones sanos que envejecían sin tener la enfermedad, lo que sugiere que estos tratamientos funcionan reparando una falla específica en la maquinaria cerebral en lugar de simplemente potenciar un cerebro sano hacia niveles sobrehumanos.

Para entender por qué estos fármacos funcionaron de manera diferente, los científicos miraron dentro de los cerebros de los ratones. Examinaron el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones críticas para la memoria. Encontraron que en los ratones tratados con tacedinalina, los genes responsables de construir sinapsis —las conexiones entre las células nerviosas— se volvieron a activar específicamente en el hipocampo. Esta región es donde se almacenan los recuerdos a largo plazo. El fármaco funcionó aflojando el estrecho enrollamiento alrededor de estos genes, permitiendo que el cerebro produzca las proteínas necesarias para el aprendizaje. En contraste, el entinostat activó estos mismos genes, pero principalmente en la corteza prefrontal. Esta área está involucrada en el reconocimiento de objetos y en retener información durante unos segundos. Los investigadores confirmaron que los fármacos estaban funcionando mediante la adición de etiquetas químicas al ADN, que actuaban como una señal para mantener activos los genes. Este proceso, conocido como acetilación de histonas, fue el mecanismo que permitió al cerebro recuperar su capacidad de formar recuerdos.

Más allá de la memoria, el estudio también analizó el daño físico causado por la enfermedad. En el Alzheimer, cúmulos de proteínas llamadas placas amiloides se acumulan en el cerebro, y las células inmunitarias llamadas microglía se vuelven hiperactivas, causando inflamación. Los investigadores descubrieron que el entinostat era particularmente eficaz para reducir el número de estas placas amiloides tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal. Lo hizo no deteniendo la producción de la proteína que forma la placa, sino aumentando la actividad de una enzima que descompone las placas. Ambos fármacos selectivos también calmaron las células inmunitarias hiperactivas, reduciendo la inflamación que daña el tejido cerebral. El fármaco de amplio espectro, sin embargo, no tuvo ningún efecto sobre estos marcadores patológicos.

El estudio concluye que el cerebro no es una unidad única que reacciona uniformemente al tratamiento. En cambio, diferentes partes del cerebro dependen de diferentes versiones de la enzima que los fármacos atacan. Una versión de la enzima, que se encuentra principalmente en el hipocampo, parece ser la principal culpable de la pérdida de la memoria espacial a largo plazo, y bloquearla con tacedinalina restaura esa función. Otra versión, que se encuentra en la corteza prefrontal, está vinculada al reconocimiento y la memoria a corto plazo, y bloquearla con entinostat ayuda en ese dominio. Además, el fármaco que se dirige a la corteza prefrontal también parece tener una capacidad única para eliminar las placas proteicas tóxicas que caracterizan la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que un enfoque de "talla única" para tratar el Alzheimer puede no ser el camino más efectivo. En su lugar, dirigirse a enzimas específicas en regiones cerebrales específicas podría ofrecer una forma más precisa de restaurar la memoria y reducir el daño de la enfermedad, ofreciendo una nueva esperanza para terapias que aborden la compleja naturaleza regional de la enfermedad.