Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

Il cervello non è una macchina statica; è un paesaggio vivente che cambia con l'invecchiamento. In una mente sana, le istruzioni per costruire e mantenere le connessioni tra le cellule nervose sono scritte in un codice che può essere acceso o spento. Questo codice è avvolto attorno a bobine di proteine chiamate istoni. Quando queste bobine sono strettamente avvolte, le istruzioni sono nascoste e i geni sono silenti. Quando vengono allentate, le istruzioni sono accessibili e i geni possono essere letti per costruire le proteine necessarie per la memoria e l'apprendimento. In condizioni come la malattia di Alzheimer e durante l'invecchiamento normale, un gruppo specifico di enzimi, noti come istone deacetilasi, agisce come una coppia di forbici che taglia i marcatori chimici che tengono queste bobine aperte. Ciò causa un avvolgimento troppo stretto delle istruzioni genetiche, silenziando proprio i geni di cui il cervello ha bisogno per funzionare. Gli scienziati si sono a lungo chiesti se potessero usare dei farmaci per bloccare questi enzimi, riaprendo efficacemente il codice genetico per ripristinare la memoria e rallentare la malattia.

Uno studio recente condotto da ricercatori della Northwestern University esamina più da vicino come funzionano diversi tipi di questi farmaci in topi che simulano la malattia di Alzheimer. Il team ha testato tre diversi composti: un farmaco a largo spettro che blocca molti tipi di enzimi contemporaneamente, e due farmaci più precisi che mirano solo a versioni specifiche dell'enzima. Hanno somministrato questi farmaci a topi di diverse età, che vanno dai giovani adulti all'equivalente di esseri umani anziani, e poi hanno osservato come gli animali si comportavano nei test di memoria. I risultati hanno rivelato che non tutti i farmaci sono uguali. Mentre il farmaco a largo spettro ha fatto poco per aiutare, i due farmaci precisi hanno fatto miracoli, ma hanno aiutato il cervello in modi diversi e in luoghi diversi. Un farmaco ha agito come una chiave per l'ippocampo, il centro del cervello per la memoria spaziale a lungo termine, mentre l'altro ha agito sulla corteccia prefrontale, l'area responsabile del riconoscimento degli oggetti e del mantenimento delle informazioni a breve termine.

I ricercatori hanno iniziato esaminando topi che portano le mutazioni genetiche responsabili dell'Alzheimer negli esseri umani. Questi topi sviluppano problemi di memoria e placche cerebrali con l'invecchiamento, proprio come gli esseri umani. Il team ha diviso i topi in gruppi e li ha trattati per trenta giorni con un inibitore a largo spettro chiamato acido valproico, o con uno dei due inibitori selettivi, entinostat o tacedinaline. Dopo il periodo di trattamento, i topi sono stati sottoposti a una serie di sfide di memoria. In un test, venivano mostrati loro due oggetti identici e in seguito veniva mostrato un oggetto familiare e uno nuovo. Un topo con una buona memoria trascorreva più tempo ad esplorare l'oggetto nuovo. In un altro test, i topi navigavano in un labirinto a forma di Y per vedere se ricordavano il percorso appena percorso. Infine, venivano posti in una piscina d'acqua per vedere se ricordavano la posizione di una piattaforma nascosta, un test della memoria spaziale a lungo termine.

I risultati sono stati sorprendenti. Il farmaco a largo spettro, l'acido valproico, non è riuscito a migliorare la memoria in nessuno dei topi, indipendentemente dalla loro età o dallo stato della malattia. Tuttavia, i due farmaci selettivi hanno prodotto benefici evidenti. Sia la tacedinaline che l'entinostat hanno migliorato significativamente la capacità dei topi più anziani con sintomi simili all'Alzheimer di riconoscere nuovi oggetti e ricordare percorsi recenti. La tacedinaline ha inoltre ripristinato la loro memoria spaziale a lungo termine, permettendo loro di ricordare la posizione della piattaforma nascosta, mentre l'entinostat non ha ripristinato questo specifico tipo di memoria. Fondamentalmente, nessuno dei due farmaci ha migliorato la memoria dei topi sani che invecchiavano senza la malattia, suggerendo che questi trattamenti funzionino riparando un guasto specifico nel meccanismo del cervello piuttosto che semplicemente potenziando un cervello sano verso livelli sovrumani.

Per capire perché questi farmaci funzionassero in modo diverso, gli scienziati hanno guardato all'interno dei cervelli dei topi. Hanno esaminato l'ippocampo e la corteccia prefrontale, due regioni critiche per la memoria. Hanno scoperto che nei topi trattati con tacedinaline, i geni responsabili della costruzione delle sinapsi — le connesszioni tra le cellule nervose — venivano riattivati specificamente nell'ippocampo. Questa regione è dove vengono conservati i ricordi a lungo termine. Il farmaco funzionava allentando l'avvolgimento stretto attorno a questi geni, permettendo al cervello di produrre le proteine necessarie per l'apprendimento. Al contrario, l'entinostat attivava questi stessi geni, ma principalmente nella corteccia prefrontale. Quest'area è coinvolta nel riconoscimento degli oggetti e nel mantenere le informazioni per pochi secondi. I ricercatori hanno confermato che i farmaci stavano funzionando aggiungendo marcatori chimici al DNA, che agivano come un segnale per mantenere attivi i geni. Questo processo, noto come acetilazione degli istoni, era il meccanismo che permetteva al cervello di recuperare la sua capacità di formare memorie.

Oltre alla memoria, lo studio ha anche esaminato il danno fisico causato dalla malattia. Nell'Alzheimer, ammassi di proteine chiamate placche amiloidi si accumulano nel cervello, e le cellule immunitarie chiamate microglia diventano iperattive, causando infiammazione. I ricercatori hanno scoperto che l'entinostat era particolarmente efficace nel ridurre il numero di queste placche amiloidi sia nell'ippocampo che nella corteccia prefrontale. Lo faceva non bloccando la produzione della proteina che forma la placca, ma aumentando l'attività di un enzima che scompone le placche. Entrambi i farmaci selettivi hanno anche calmato le cellule immunitarie iperattive, riducendo l'infiammazione che danneggia il tessuto cerebrale. Il farmaco a largo spettro, tuttavia, non ha avuto alcun effetto su questi marcatori patologici.

Lo studio conclude che il cervello non è un'unica unità che reagisce uniformemente al trattamento. Invece, diverse parti del cervello dipendono da diverse versioni dell'enzima che i farmaci prendono di mira. Una versione dell'enzima, trovata principalmente nell'ippocampo, sembra essere la principale responsabile della perdita della memoria spaziale a lungo termine, e bloccarla con la tacedinaline ripristina tale funzione. Un'altra versione, trovata nella corteccia prefrontale, è legata al riconoscimento e alla memoria a breve termine, e bloccare l'entinostat aiuta in quel dominio. Inoltre, il farmaco che prende di mira la corteccia prefrontale sembra avere la capacità unica di eliminare le placche proteiche tossiche che caratterizzano la malattia. Queste scoperte suggeriscono che un approccio "taglia unico" per trattare l'Alzheimer potrebbe non essere la via più efficace. Invece, colpire enzimi specifici in regioni cerebrali specifiche potrebbe offrire un modo più preciso per ripristinare la memoria e ridurre i danni della malattia, offrendo una nuova speranza per terapie che affrontino la natura complessa e regionale della malattia.