Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

Le cerveau n'est pas une machine statique ; c'est un paysage vivant qui change avec l'âge. Dans un esprit sain, les instructions pour construire et entretenir les connexions entre les cellules nerveuses sont écrites dans un code qui peut être activé ou désactivé. Ce code est enroulé autour de bobines de protéines appelées histones. Lorsque ces bobines sont étroitement enroulées, les instructions sont cachées et les gènes sont silencieux. Lorsqu'elles sont desserrées, les instructions sont accessibles, et les gènes peuvent être lus pour construire les protéines nécessaires à la mémoire et à l'apprentissage. Dans des conditions comme la maladie d'Alzheimer et lors du vieillissement normal, un groupe spécifique d'enzymes, connus sous le nom d'histone désacétylases, agit comme une paire de ciseaux qui découpe les étiquettes chimiques maintenant ces bobines ouvertes. Cela provoque un enroulement trop serré des instructions génétiques, rendant silencieux les gènes mêmes dont le cerveau a besoin pour fonctionner. Les scientifiques se demandent depuis longtemps s'ils pourraient utiliser des médicaments pour arrêter ces enzymes, réouvrant ainsi le code génétique pour restaurer la mémoire et ralentir la maladie.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université Northwestern examine de plus près le fonctionnement de différents types de ces médicaments sur des souris modélisant la maladie d'Alzheimer. L'équipe a testé trois composés différents : un médicament à large spectre qui bloque de nombreux types d'enzymes à la fois, et deux médicaments plus précis qui ne ciblent que des versions spécifiques de l'enzyme. Ils ont administré ces médicaments à des souris à différents âges, allant de l'âge adulte jeune à l'équivalent de l'âge vieilli chez l'humain, puis ont observé les performances des animaux lors de tests de mémoire. Les résultats ont révélé que tous les médicaments ne se valent pas. Alors que le médicament à large spectre n'a guère aidé, les deux médicaments précis ont fait des merveilles, mais ils ont aidé le cerveau de manières différentes et dans des endroits différents. Un médicament a agi comme une clé pour l'hippocampe, le centre de la mémoire spatiale à long terme du cerveau, tandis que l'autre a agi sur le cortex préfrontal, la zone responsable de la reconnaissance des objets et de la rétention d'informations à court terme.

Les chercheurs ont commencé par examiner des souris porteuses des mutations génétiques responsables de la maladie d'Alzheimer chez l'homme. Ces souris développent des problèmes de mémoire et des plaques cérébrales en vieillissant, tout comme les humains. L'équipe a divisé les souris en groupes et les a traitées pendant trente jours soit avec un inhibiteur à large spectre appelé acide valproïque, soit avec l'un des deux inhibiteurs sélectifs, l'entinostat ou la tacedinaline. Après la période de traitement, les souris ont été soumises à une série de défis de mémoire. Dans un test, on leur a présenté deux objets identiques, puis plus tard, un objet familier et un nouveau. Une souris dotée d'une bonne mémoire passerait plus de temps à explorer le nouvel objet. Dans un autre test, les souris ont navigué dans un labyrinthe en forme de Y pour voir si elles pouvaient se souvenir du chemin qu'elles venaient de prendre. Enfin, elles ont été placées dans un bassin d'eau pour voir si elles pouvaient se souvenir de l'emplacement d'une plateforme cachée, un test de mémoire spatiale à long terme.

Les résultats ont été frappants. Le médicament à large spectre, l'acide valproïque, n'a pas réussi à améliorer la mémoire de quelle que soit l'âge ou l'état de la maladie des souris. Cependant, les deux médicaments sélectifs ont produit des bénéfices clairs. La tacedinaline et l'entinostat ont tous deux considérablement amélioré la capacité des souris âgées présentant des symptômes de type Alzheimer à reconnaître de nouveaux objets et à se souvenir de chemins récents. La tacedinaline a également restauré leur mémoire spatiale à long terme, leur permettant de se souvenir de l'emplacement de la plateforme cachée, alors que l'entinostat n'a pas restauré ce type spécifique de mémoire. Crucialement, aucun des deux médicaments n'a amélioré la mémoire des souris âgées en bonne santé qui n'avaient pas la maladie, suggérant que ces traitements fonctionnent en réparant une défaillance spécifique de la machinerie cérébrale plutôt qu'en boostant simplement un cerveau sain vers des capacités surhumaines.

Pour comprendre pourquoi ces médicaments fonctionnaient différemment, les scientifiques ont regardé à l'intérieur des cerveaux des souris. Ils ont examiné l'hippocampe et le cortex préfrontal, deux régions critiques pour la mémoire. Ils ont découvert que, chez les souris traitées à la tacedaline, les gènes responsables de la construction des synapses — les connexions entre les cellules nerveuses — ont été réactivés spécifiquement dans l'hippocampe. Cette région est celle où les souvenirs à long terme sont stockés. Le médicament a fonctionné en desserrant l'enroulement serré autour de ces gènes, permettant au cerveau de produire les protéines nécessaires à l'apprentissage. En revanche, l'entinostat a activé ces mêmes gènes, mais principalement dans le cortex préfrontal. Cette zone est impliquée dans la reconnaissance des objets et le maintien d'informations pendant quelques secondes. Les chercheurs ont confirmé que les médicaments fonctionnaient en ajoutant des étiquettes chimiques à l'ADN, lesquelles agissaient comme un signal pour maintenir les gènes actifs. Ce processus, connu sous le nom d'acétylation des histones, était le mécanisme qui permettait au cerveau de retrouver sa capacité à former des souvenirs.

Au-delà de la mémoire, l'étude a également examiné les dommages physiques causés par la maladie. Dans la maladie d'Alzheimer, des amas de protéines appelés plaques amyloïdes s'accumulent dans le cerveau, et les cellules immunitaires appelées microglies deviennent hyperactives, provoquant une inflammation. Les chercheurs ont découvert que l'entinostat était particulièrement efficace pour réduire le nombre de ces plaques amyloïdes dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. Il y parvenait non pas en stoppant la production de la protéine formant la plaque, mais en augmentant l'activité d'une enzyme qui décompose les plaques. Les deux médicaments sélectifs ont également calmé les cellules immunitaires hyperactives, réduisant l'inflammation qui endommage le tissu cérébral. Le médicament à large spectre, cependant, n'a eu aucun effet sur ces marqueurs pathologiques.

L'étude conclut que le cerveau n'est pas une unité unique qui réagit uniformément au traitement. Au lieu de cela, différentes parties du cerveau dépendent de différentes versions de l'enzyme que les médicaments ciblent. Une version de l'enzyme, présente principalement dans l'hippocampe, semble être le principal coupable de la perte de la mémoire spatiale à long terme, et bloquer celle-ci avec la tacedaline restaure cette fonction. Une autre version, présente dans le cortex préfrontal, est liée à la reconnaissance et à la mémoire à court terme, et bloquer celle-ci avec l'entinostat aide dans ce domaine. De plus, le médicament ciblant le cortex préfrontal semble également posséder une capacité unique à éliminer les plaques protéiques toxiques qui caractérisent la maladie. Ces découvertes suggèrent qu'une approche de traitement de la maladie d'Alzheimer de type "taille unique" pourrait ne pas être la voie la plus efficace. Au lieu de cela, cibler des enzymes spécifiques dans des régions cérébrales spécifiques pourrait offrir un moyen plus précis de restaurer la mémoire et de réduire les dommages de la maladie, offrant un nouvel espoir pour des thérapies qui répondent à la nature régionale et complexe de la maladie.