Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

脳は静止した機械ではありません。それは、加齢とともに変化していく生きた風景なのです。健康な精神においては、神経細胞間の結合を構築し維持するための指示書が、オン・オフの切り替えが可能なコードとして書き込まれています。このコードは、ヒストンと呼ばれるタンパク質の糸巻きに巻き付いています。これらの糸巻きが固く締め付けられているとき、指示書は隠され、遺伝子は沈黙しています。緩められると、指示書はアクセス可能になり、遺伝子が読み取られて、記憶や学習に必要なタンパク質を構築できるようになります。アルツハイマー病のような疾患や通常の加齢過程において、「ヒストン脱アセチル化酵素」として知られる特定の酵素グループが、これらの糸巻きを開いたままにする化学的なタグを切り取るハサミのように作用します。これにより、遺伝的な指示書が固く巻き上げられすぎてしまい、脳が機能するために必要な遺伝子そのものが沈黙してしまうのです。科学者たちは、これらの酵素を阻止する薬を用いて、遺伝コードを再び開き、記憶を回復させ、病気の進行を遅らせることができるのではないかと、長い間考えてきました。

ノースウェスタン大学の研究者による新しい研究は、アルツハイマー病のモデルマウスを用いて、これら異なるタイプの薬がどのように作用するかを詳しく調査しました。研究チームは3種類の異なる化合物、すなわち、多くの種類の酵素を一度に阻止する広域スペクトラム薬と、特定のバージョンの酵素のみを標的とする、より精密な2種類の薬をテストしました。彼らは、若年成人のうちから人間でいう高齢者に相当する年齢までのマウスにこれらの薬を投与し、動物が記憶テストでどのようなパフォーマンスを示すかを観察しました。その結果、すべての薬が等しく効果を持つわけではないことが明らかになりました。広域スペクトラム薬はほとんど助けになりませんでしたが、2種類の精密な薬は驚くべき成果を上げました。ただし、それらは脳に対して異なる方法で、かつ異なる場所で作用したのです。一方の薬は、脳の長期空間記憶の中心である海馬に対する「鍵」として機能し、もう一方は、物体の認識や短期情報の保持を司る前頭前皮質に対して作用しました。

研究者たちはまず、ヒトのアルツハイマー病の原因となる遺伝子変異を持つマウスの調査から始めました。これらのマウスは、人間と同様に、加齢とともに記憶障害や脳内のプラークを発達させます。チームはマウスをグループに分け、広域スペクトラム阻害剤であるバルプロ酸、または2種類の選択的阻害剤であるエンチノスタットまたはタセディリンのいずれかで30日間治療を行いました。治療期間の後、マウスは一連の記憶チャレンジにかけられました。あるテストでは、2つの同一の物体を見せた後、後に馴染みのある物体と新しい物体を一つずつ見せました。記憶が良いマウスは、新しい物体を探索する時間が長くなります。別のテストでは、マウスはY字型の迷路をナビゲートし、自分が今どのような経路を通ったかを記憶しているかどうかを確認されました。最後に、隠されたプラットフォームの位置を覚えているかどうかを確認するために、水中のプールに入れられました。これは長期空間記憶のテストです。

結果は驚くべきものでした。広域スペッション薬であるバルプロ酸は、マウスの年齢や疾患の状態に関わらず、記憶の改善に失敗しました。しかし、2種類の選択的阻害剤は明確な恩恵をもたらしました。タセディリンとエンチノスタットの両方が、アルツハイマー様症状を持つ高齢のマウスにおいて、新しい物体の認識や最近の経路の記憶能力を著しく向上させました。タセディリンはさらに、彼らの長期空間記憶をも回復させ、隠されたプラットフォームの位置を思い出せるようにしましたが、エンチノスタットはこの特定の種類の記憶を回復させることはできませんでした。決定的なのは、どちらの薬も疾患のない健康な老化マウスの記憶を向上させなかったことであり、これはこれらの治療法が、単に健康な脳を「超人的」なレベルに高めるのではなく、脳のメカニズムにおける特定の崩壊を修復することによって機能していることを示唆しています。

なぜこれらの薬が異なるように作用するのかを理解するために、科学者たちはマウスの脳内部を調べました。彼らは、記憶に不可欠な2つの領域である海馬と前頭前皮質を調べました。タセディリンで治療されたマウスでは、シナプス（神経細胞間の接続）を構築する責任を持つ遺伝子が、特に海馬において再びオンになったことが分かりました。この領域は長期記憶が蓄えられる場所です。この薬は、これらの遺伝子の周囲のきつい巻きを緩めることで作用し、脳が学習に必要なタンパク質を生成できるようにしました。対照的に、エンチノスタットはこれらと同じ遺伝子をオンにしましたが、主に前頭前皮質においてでした。この領域は、物体の認識や数秒間の情報の保持に関与しています。研究者たちは、薬がDNAに化学的なタグを加えることで作用していることを確認しました。これが、遺伝子を活性状態に保つための信号として機能しました。ヒストンアセチル化として知られるこのプロセスが、脳が記憶を形成する能力を取り戻すことを可能にしたメカニズムでした。

記憶以外にも、研究は疾患による物理的な損傷についても調査しました。アルツハイマー病では、アミロイド斑と呼ばれるタンパク質の塊が脳内に蓄積し、マイクログリアと呼ばれる免疫細胞が過剰に活動して炎症を引き起こします。研究者たちは、エンチノスタットが海馬と前頭前皮質の両方において、これらのアミロイド斑の数を減少させるのに特に効果的であることを発見しました。これは、プラークを形成するタンパク質の生成を止めるのではなく、プラークを分解する酵素の活性を高めることによって行われました。両方の選択的阻害剤も、過剰に活動している免疫細胞を鎮め、脳組織を損傷する炎症を軽減しました。しかし、広域スペクトラム薬は、これらの病理学的指標に全く影響を与えませんでした。

本研究は、脳は治療に対して一様に反応する単一のユニットではないと結論付けています。むしろ、脳の異なる部分は、薬が標的とする酵素の異なるバージョンに依存しています。主に海馬に見られるある種の酵素は、長期空間記憶の喪失における主な原因であると考えられ、タセディリンでこれを阻止することでその機能を回復させます。前頭前皮質に見られる別のバージョンは、認識や短期記憶に関連しており、エンチノスタットでこれを阻止することがその領域での助けとなります。さらに、前頭前皮質を標的とする薬は、疾患の特徴である毒性タンパク質プラークを排除する独自の能力も持っているようです。これらの知見は、アルツハイマー病の治療に対する「ワンサイズ・フィット・オール（画一的）」なアプローチは、最も効果的な道ではない可能性を示唆しています。代わりに、特定の脳領域における特定の酵素を標的にすることは、記憶を回復させ、疾患によるダメージを軽減するための、より精密な方法を提供できる可能性があり、疾患の複雑で地域的な性質に対処する新たな治療への希望をもたらしています。