Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

大脑并非一个静态的机器，而是一个随着我们衰老而不断变化的生命景观。在健康的心智中，构建和维护神经细胞之间连接的指令被编写在一段可以被开启或关闭的代码中。这段代码缠绕在被称为组蛋白的蛋白质卷轴上。当这些卷轴缠绕得紧密时，指令就会被隐藏，基因也会处于沉默状态。当它们被松开时，指令便变得可及，基因可以被读取，以构建记忆和学习所需的蛋白质。在阿尔茨海默病等疾病以及正常衰老过程中，一组特定的酶（被称为组蛋白去乙酰化酶）就像一对剪刀，剪断了握住这些卷轴使其张开的化学标签。这导致遗传指令被缠绕得过于紧密，从而使大脑赖以生存的基因保持沉默。科学家们长期以来一直想知道，是否可以使用药物来阻止这些酶，从而有效地重新开启遗传代码，以恢复记忆并减缓疾病。

来自西北大学研究人员的一项新研究，通过在模拟阿尔茨海默病的实验鼠身上，更深入地观察了不同类型的这类药物是如何发挥作用的。该团队测试了三种不同的化合物：一种是同时阻断多种类型酶的广谱药物，以及两种仅针对特定版本酶的更精准的药物。他们将这些药物给予不同年龄的实验鼠（从成年早期到相当于人类老年期的阶段），然后观察动物在记忆测试中的表现。结果显示，并非所有药物都同样有效。虽然广谱药物几乎没有帮助，但那两种精准药物效果显著，不过它们在不同方式和不同地点帮助了大脑。一种药物像是一把开启海马体的钥匙——海马体是大脑处理长期空间记忆的中心；而另一种药物则作用于前额叶皮层——即负责识别物体和保持短期信息的区域。

研究人员首先观察了携带人类阿尔茨海默病相关遗传突变的实验鼠。这些小鼠随着年龄增长会产生记忆问题和脑斑块，正如人类一样。团队将小鼠分为几组，并使用一种名为丙戊酸的广谱抑制剂，或其中两种选择性抑制剂——恩替诺斯塔特（entinostat）或塔塞地林（tacedinaline）进行为期三十天的治疗。治疗期结束后，小鼠接受了一系列记忆挑战。在一项测试中，它们被展示两个完全相同的物体，随后又被展示一个熟悉物体和一个新物体。记忆良好的小鼠会花更多时间探索新物体。在另一项测试中，小鼠在Y型迷宫中导航，以测试它们是否能记住刚才经过的路径。最后，它们被置于水池中，以测试它们是否能记住隐藏平台的位置，这是一项对长期空间记忆的测试。

结果令人震惊。广谱药物丙戊酸未能改善任何小鼠的记忆，无论其年龄或疾病状态如何。然而，两种选择性药物产生了明显的益处。塔塞地林和恩替诺斯塔特都能显著改善患有类阿尔茨海默病症状的老年小鼠识别新物体和记住近期路径的能力。塔塞地林还恢复了它们的长期空间记忆，使其能够记住隐藏平台的位置，而恩替诺斯塔特则未能恢复这种特定类型的记忆。至关重要的是，这两种药物都没有改善健康、衰老且未患病的小鼠的记忆，这表明这些治疗方法是通过修复大脑机制中特定的崩溃来起作用，而非简单地将健康的脑力提升到超人水平。

为了理解为什么这些药物的作用方式不同，科学家们观察了小鼠大脑内部的情况。他们检查了海马体和前额叶皮层，这两个区域对记忆至关重要。他们发现，在接受塔塞地林治疗的小鼠中，负责构建突触（即神经细胞之间的连接）的基因在海马体中被重新激活。这个区域是长期记忆存储的地方。该药物通过松开缠绕在这些基因上的紧密结构起作用，使大脑能够产生学习所需的蛋白质。相比之下，恩替诺斯塔特药物虽然也开启了这些相同的基因，但主要作用于前额叶皮层。该区域涉及识别物体和保持几秒钟的信息。研究人员证实，这些药物是通过在DNA上添加化学标签来发挥作用的，这些标签充当了保持基因活跃的信号。这一过程被称为组蛋白乙酰化，正是这一机制让大脑恢复了形成记忆的能力。

除了记忆之外，研究还观察了疾病造成的物理损伤。在阿尔茨海默病中，被称为淀粉样蛋白斑块的蛋白质团块会在大脑中堆积，且被称为小胶质细胞的免疫细胞会变得过度活跃，从而引发炎症。研究人员发现，恩替诺斯塔特在减少海马体和前额叶皮层的淀粉样蛋白斑块数量方面特别有效。它并不是通过阻止产生斑块的蛋白质来起作用，而是通过增加一种分解斑块的酶的活性。这两种选择性药物也平息了过度活跃的免疫细胞，减少了破坏脑组织的炎症。然而，广谱药物对这些病理标志物没有任何影响。

研究结论指出，大脑并非一个对治疗做出统一反应的单一整体。相反，大脑的不同部分依赖于这些药物所针对的酶的不同版本。一种主要存在于海马体中的酶版本，似乎是导致长期空间记忆丧失的主要元凶，阻断它（使用塔塞地林）可以恢复该功能。另一种存在于前额叶皮层中的酶版本，则与识别和短期记忆有关，阻断它（使用恩替诺斯塔特）有助于该领域。此外，针对前额叶皮层的药物似乎还具有清除此类疾病特征性毒性蛋白斑块的独特能力。这些发现表明，采用“一刀切”的方法来治疗阿尔茨海默病可能并不是最有效的途径。相反，针对特定脑区中的特定酶进行治疗，可以提供一种更精准的方式来恢复记忆并减轻疾病损伤，为应对这种具有复杂区域性特征的疾病提供了新的治疗希望。