Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

O cérebro não é uma máquina estática; é uma paisagem viva que muda à medida que envelhecemos. Em uma mente saudável, as instruções para construir e manter as conexões entre as células nervosas são escritas em um código que pode ser ligado ou desligado. Esse código está envolto em carretéis de proteína chamados histonas. Quando esses carretéis estão firmemente enrolados, as instruções ficam escondidas e os genes permanecem silenciosos. Quando eles são afrouxados, as instruções tornam-se acessíveis, e os genes podem ser lidos para construir as proteínas necessárias para a memória e o aprendizado. Em condições como a doença de Alzheimer e durante o envelhecimento normal, um grupo específico de enzimas, conhecidas como histona desacetilases, atua como um par de tesouras que corta as etiquetas químicas que mantêm esses carretéis abertos. Isso faz com que as instruções genéticas sejam enroladas de forma muito apertada, silenciando os próprios genes de que o cérebro precisa para funcionar. Os cientistas há muito se perguntam se poderiam usar drogas para interromper essas enzimas, efetivamente reabrindo o código genético para restaurar a memória e retardar a doença.

Um novo estudo de pesquisadores da Northwestern University observa mais de perto como diferentes tipos dessas drogas funcionam em camundongos que modelam a doença de Alzheimer. A equipe testou três compostos diferentes: uma droga de amplo espectro que interrompe muitos tipos de enzimas de uma só vez, e duas drogas mais precisas que visam apenas versões específicas da enzima. Eles administraram essas drogas a camundongos em diferentes idades, variando de adultos jovens ao equivalente a humanos idosos, e depois observaram como os animais se saíram em testes de memória. Os resultados revelaram que nem todas as drogas são iguais. Enquanto a droga de amplo espectro pouco ajudou, as duas drogas precisas fizeram maravilhas, mas ajudaram o cérebro de maneiras e em lugares diferentes. Uma droga agiu como uma chave para o hipocampo, o centro do cérebro para a memória espacial de longo prazo, enquanto a outra atuou no córtex pré-frontal, a área responsável pelo reconhecimento de objetos e pela retenção de informações de curto prazo.

Os pesquisadores começaram olhando para camundongos que carregam as mutações genéticas responsáveis pelo Alzheimer em humanos. Esses camundongos desenvolvem problemas de memória e placas cerebrais à medida que envelhecem, assim como as pessoas fazem. A equipe dividiu os camundongos em grupos e os tratou por trinta dias com um inibidor de amplo espectro chamado ácido valproico, ou com um dos dois inibidores seletivos, entinostato ou tacedinalina. Após o período de tratamento, os camundongos foram submetidos a uma série de desafios de memória. Em um teste, foram lhes mostrados dois objetos idênticos e, mais tarde, um objeto familiar e um novo. Um camundongo com boa memória passaria mais tempo explorando o novo objeto. Em outro teste, os camundongos navegaram em um labirinto em forma de Y para ver se conseguiam lembrar qual caminho haviam acabado de percorrer. Finalmente, foram colocados em uma piscina de água para ver se conseguiam lembrar a localização de uma plataforma escondida, um teste de memória espacial de longo prazo.

Os resultados foram impressionantes. A droga de amplo espectro, o ácido valproico, falhou em melhorar a memória de qualquer um dos camundongos, independentemente da idade ou do estado da doença. No entanto, as duas drogas seletivas produziram benefícios claros. Tanto a tacedinalina quanto o entinostato melhoraram significativamente a capacidade de camundongos mais velhos com sintomas semelhantes ao Alzheimer de reconhecer novos objetos e lembrar caminhos recentes. A tacedinalina também restaurou sua memória espacial de longo prazo, permitindo que lembrassem a localização da plataforma escondida, ao passo que o entinostato não restaurou esse tipo específico de memória. Crucialmente, nenhuma das drogas melhorou a memória de camundongos saudáveis e envelhecidos que não tinham a doença, sugerindo que esses tratamentos funcionam ao consertar uma falha específica na maquinaria do cérebro, em vez de simplesmente impulsionar um cérebro saudável para níveis sobre-humanos.

Para entender por que essas drogas funcionaram de forma diferente, os cientistas olharam dentro dos cérebros dos camundongos. Eles examinaram o hipocampo e o córtex pré-frontal, duas regiões críticas para a memória. Descobriram que, nos camundongos tratados com tacedinalina, os genes responsáveis pela construção de sinapses — as conexões entre as células nervosas — foram reativados especificamente no hipocampo. Esta região é onde as memórias de longo prazo são armazenadas. A droga funcionou afrouxando o enrolamento apertado desses genes, permitindo que o cérebrasse produzir as proteínas necessárias para o aprendizado. Em contraste, o entinostato ligou esses mesmos genes, mas principalmente no córtex pré-frontal. Esta área está envolvida no reconhecimento de objetos e na retenção de informações por alguns segundos. Os pesquisadores confirmaram que as drogas estavam funcionando ao adicionar etiquetas químicas ao DNA, que atuavam como um sinal para manter os genes ativos. Esse processo, conhecido como acetilação de histonas, foi o mecanismo que permitiu ao cérebro recuperar sua capacidade de formar memórias.

Além da memória, o estudo também observou o dano físico causado pela doença. No Alzheimer, aglomerados de proteínas chamadas placas amiloides acumulam-se no cérebro, e células imunes chamadas microglia tornam-se hiperativas, causando inflamação. Os pesquisadores descobriram que o entinostato foi particularmente eficaz em reduzir o número dessas placas amiloides tanto no hipocampo quanto no córtex pré-frontal. Ele fez isso não impedindo a produção da proteína que forma a placa, mas aumentando a atividade de uma enzima que decompõe as placas. Ambas as drogas seletivas também acalmaram as células imunes hiperativas, reduzindo a inflamação que danifica o tecido cerebral. A droga de amplo espectro, no entanto, não teve efeito sobre esses marcadores patológicos.

O estudo conclui que o cérebro não é uma unidade única que reage uniformemente ao tratamento. Em vez disso, diferentes partes do cérebro dependem de diferentes versões da enzima que as drogas visam. Uma versão da enzima, encontrada principalmente no hipocampo, parece ser a principal culpada na perda da memória espacial de longo prazo, e bloqueá-la com tacedinalina restaura essa função. Outra versão, encontrada no córtex pré-frontal, está ligada ao reconhecimento e à memória de curto prazo, e bloquear o entinostato ajuda nesse domínio. Além disso, a droga que visa o córtex pré-frontal também parece ter uma capacidade única de limpar as proteínas tóxicas que caracterizam a doença. Essas descobertas sugerem que uma abordagem de "tamanho único" para tratar o Alzheimer pode não ser o caminho mais eficaz. Em vez disso, visar enzimas específicas em regiões cerebrais específicas pode oferecer uma maneira mais precisa de restaurar a memória e reduzir os danos da doença, oferecendo uma nova esperança para terapias que abordem a natureza complexa e regional da doença.