Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

Das Gehirn ist keine statische Maschine; es ist eine lebendige Landschaft, die sich im Laufe des Alterns verändert. In einem gesunden Geist sind die Anweisungen für den Aufbau und die Erhaltung der Verbindungen zwischen den Nervenzellen in einem Code geschrieben, der ein- oder ausgeschaltet werden kann. Dieser Code ist um Spulen aus Proteinen gewickelt, die Histone genannt werden. Wenn diese Spulen fest gewickelt sind, sind die Anweisungen verborgen und die Gene schweigen. Wenn sie gelockert werden, sind die Anweisungen zugänglich, und die Gene können gelesen werden, um die Proteine aufzubauen, die für das Gedächtnis und das Lernen benötigt werden. Bei Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und während des normalen Alterns wirkt eine spezifische Gruppe von Enzymen, bekannt als Histon-Deacetylasen, wie eine Schere, die die chemischen Markierungen herausschneidet, welche diese Spulen offen halten. Dies führt dazu, dass sich die genetischen Anweisungen zu eng zusammenziehen, wodurch genau jene Gene verstummen, die das Gehirn für seine Funktion benötigt. Wissenschaftler fragten sich lange, ob sie Medikamente verwenden könnten, um diese Enzyme zu stoppen, um den genetischen Code effektiv wieder zu öffnen und das Gedächtnis wiederherzustellen sowie die Krankheit zu verlangsamen.

Eine neue Studie von Forschern der Northwestern University wirft einen genaueren Blick darauf, wie verschiedene Arten dieser Medikamente in Mäusen wirken, die ein Modell für die Alzheimer-Krankheit darstellen. Das Team testete drei verschiedene Verbindungen: ein Breitbandmedikament, das viele Arten von Enzymen gleichzeitig stoppt, und zwei präzisere Medikamente, die nur spezifische Versionen des Enzyms angreifen. Sie gaben diese Medikamente Mäusen in verschiedenen Altersstufen, von jungen Erwachsenen bis hin zum Äquivalent älterer Menschen, und beobachteten dann die Leistung der Tiere in Gedächtnistests. Die Ergebnisse zeigten, dass nicht alle Medikamente gleich gut sind. Während das Breitbandmedikament kaum half, bewirkten die zwei präzisen Medikamente Wunder, aber sie halfen dem Gehirn auf unterschiedliche Weise und an unterschiedlichen Stellen. Ein Medikament wirkte wie ein Schlüssel für den Hippocampus, das Zentrum des Gehirns für das langfristige räumliche Gedächtnis, während das andere auf den präfrontalen Kortex wirkte, das Gebiet, das für das Erkennen von Objekten und das Halten von Informationen für kurze Zeit verantwortlich ist.

Die Forscher begannen mit der Untersuchung von Mäusen, die die genetischen Mutationen tragen, die für die Alzheimer-Krankheit beim Menschen verantwortlich sind. Diese Mäuse entwickeln im Alter Gedächtnisprobleme und Hirnplaques, ganz ähnlich wie Menschen. Das Team teilte die Mäuse in Gruppen ein und behandelte sie dreißig Tage lang entweder mit einem Breitbandhemmer namens Valproinsäure oder mit einem der beiden selektiven Hemmer, Entinostat oder Tacedinalin. Nach der Behandlungsphase wurden die Mäuse verschiedenen Gedächtnis-Herausforderungen unterzogen. In einem Test wurden ihnen zwei identische Objekte gezeigt, und später wurde ihnen ein vertrautes und ein neues Objekt gezeigt. Eine Maus mit gutem Gedächtnis würde mehr Zeit mit der Erkundung des neuen Objekts verbringen. In einem anderen Test navigierten die Mäuse durch ein Y-förmiges Labyrinth, um zu sehen, ob sie sich an den Pfad erinnern konnten, den sie gerade genommen hatten. Schließlich wurden sie in ein Wasserbecken gesetzt, um zu sehen, ob sie sich an den Ort einer versteckten Plattform erinnern konnten – ein Test für das langfristige räumliche Gedächtnis.

Die Ergebnisse waren bemerkenswert. Das Breitbandmedikament Valproinsäure konnte das Gedächtnis bei keiner der Mäuse verbessern, unabhängig von ihrem Alter oder ihrem Krankheitsstatus. Die beiden selektiven Medikamente zeigten jedoch deutliche Vorteile. Sowohl Tacedinaline als auch Entinostat verbesserten signifikant die Fähigkeit älterer Mäuse mit Alzheimer-ähnlichen Symptomen, neue Objekte zu erkennen und sich an kürzliche Pfade zu erinnern. Tacedinaline stellte zudem ihr langfristiges räumliches Gedächtnis wieder her, was es ihnen ermöglichte, den Ort der versteckten Plattform zu finden, während Entinostat diese spezifische Art des Gedächtnisses nicht wiederherstellen konnte. Entscheidend war, dass keines der Medikamente das Gedächtnis gesunder, alternder Mäuse verbesserte, die nicht an der Krankheit litten, was darauf hindeutet, dass diese Behandlungen durch das Reparieren eines spezifischen Zusammenbruchs in der Maschinerie des Gehirns wirken und nicht einfach ein gesundes Gehirn auf ein übermenschliches Niveau heben.

Um zu verstehen, warum diese Medikamente unterschiedlich wirkten, untersuchten die Wissenschaftler das Innere der Gehirne der Mäuse. Sie untersuchten den Hippocampus und den präfrontalen Kortex, zwei Regionen, die entscheidend für das Gedächtnis sind. Sie fanden heraus, dass bei den mit Tacedinaline behandelten Mäusen die Gene, die für den Aufbau von Synapsen – den Verbindungen zwischen den Nervenzellen – verantwortlich sind, spezifisch im Hippocampus wieder aktiviert wurden. In dieser Region werden langfristige Erinnerungen gespeichert. Das Medikament wirkte, indem es die enge Umwicklung dieser Gene lockerte und so dem Gehirn ermöglichte, die für das Lernen benötigten Proteine zu produzieren. Im Gegensatz dazu aktivierte das Medikament Entinostat dieselben Gene, jedoch primlich im präfrontalen Kortex. Dieses Gebiet ist am Erkennen von Objekten und dem Halten von Informationen für einige Sekunden beteiligt. Die Forscher bestätigten, dass die Medikamente dadurch wirkten, dass sie chemische Markierungen an die DNA anhängten, die als Signal dienten, um die Gene aktiv zu halten. Dieser Prozess, bekannt als Histon-Acetylierung, war der Mechanismus, der es dem Gehirn ermöglichte, seine Fähigkeit zur Gedächtnisbildung wiederzuerlangen.

Über das Gedächtnis hinaus untersuchten die Forscher auch den physischen Schaden, der durch die Krankheit verursacht wird. Bei Alzheimer sammeln sich Klumpen aus Proteinen namens Amyloid-Plaques im Gehirn an, und Immunzellen namens Mikroglia werden überaktiv, was Entzündungen verursacht. Die Forscher fanden heraus, dass Entinostat besonders effektiv darin war, die Anzahl dieser Amyloid-Plaques sowohl im Hippocampus als auch im präfrontalen Kortex zu reduzieren. Dies geschah nicht durch die Stoppung der Produktion des plaknbildenden Proteins, sondern durch die Steigerung der Aktivität eines Enzyms, das die Plaques abbaut. Beide selektiven Medikamente beruhigten auch die überaktiven Immunzellen und reduzi면 die Entzündungen, die das Hirngewebe schädigen. Das Breitbandmedikament hingegen hatte keine Auswirkung auf diese pathologischen Marker.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Gehirn keine einzelne Einheit ist, die einheitlich auf eine Behandlung reagiert. Stattdessen verlassen sich verschiedene Teile des Gehirns auf unterschiedliche Versionen des Enzyms, das die Medikamente angreifen. Eine Version des Enzyms, die hauptsächlich im Hippocampus vorkommt, scheint der Hauptverursacher für den Verlust des langfristigen räumlichen Gedächtnisses zu sein, und die Blockierung dieser Version mit Tacedinaline stellt diese Funktion wieder her. Eine andere Version, die im präfrontalen Kortex zu finden ist, steht mit dem Erkennen und dem Kurzzeitgedächtnis in Verbindung, und die Blockierung dieser Version mit Entinostat hilft in diesem Bereich. Darüber hinaus scheint das Medikament, das den präfrontalen Kortex angreift, auch die einzigartige Fähigkeit zu besitzen, die toxischen Proteinplaques, die die Krankheit charakterisieren, zu beseitigen. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass ein Einheitsansatz zur Behandlung von Alzheimer nicht der effektivste Weg sein könnte. Stattdessen könnte die gezielte Ansprache spezifischer Enzyme in bestimmten Hirnregionen einen präziseren Weg bieten, um das Gedächtnis wiederherzustellen und die Krankheitsschäden zu reduzieren, was neue Hoffnung für Therapien bietet, die die komplexe, regionale Natur der Krankheit adressieren.