Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

뇌는 정적인 기계가 아니라, 우리가 나이 들어감에 따라 변화하는 살아있는 풍경입니다. 건강한 정신 속에서, 신경 세포 사이의 연결을 구축하고 유지하기 위한 지침은 켜거나 끌 수 있는 코드로 작성되어 있습니다. 이 코드는 히스톤이라고 불리는 단백질 실타래에 감겨 있습니다. 이 실타래가 꽉 조여져 있으면 지침은 숨겨지고 유전자는 침묵합니다. 반대로 실타래가 느슨해지면 지침에 접근할 수 있게 되어, 기억과 학습에 필요한 단백질을 만들기 위해 유전자를 읽을 수 있습니다. 알츠하이머병과 같은 질환이나 정상적인 노화 과정에서는, 히스토인 탈아세틸화 효소(HDAC)로 알려진 특정 효소 그룹이 이 실타래를 열어두는 화학적 표식을 가위처럼 잘라내는 역할을 합니다. 이로 인해 유전적 지침이 너무 꽉 조여지게 되어, 뇌 기능에 꼭 필요한 유전자들을 침묵하게 만듭니다. 과학자들은 오랫동안 이 효소들을 차단하여 유전 코드를 다시 열고, 기억력을 회복하며 질병을 늦출 수 있는 약물을 사용할 수 있을지 궁금해해 왔습니다.

노스웨스턴 대학교 연구진의 새로운 연구는 알츠하이머병 모델 쥐를 통해 서로 다른 유형의 이러한 약물들이 어떻게 작용하는지를 더 자세히 들여받다 봅니다. 연구팀은 세 가지 다른 화합물을 테스트했습니다. 하나는 여러 유형의 효소를 한꺼번에 억제하는 광범위한 약물이었고, 나머지 두 개는 특정 버전의 효소만을 표적으로 하는 더 정밀한 약물이었습니다. 연구진은 이 약물들을 젊은 성인부터 인간의 노년에 해당하는 연령대의 쥐들에게 투여한 후, 동물들의 기억력 테스트 수행 능력을 관찰했습니다. 결과는 모든 약물이 동일하게 만들어지지 않았음을 보여주었습니다. 광범리한 약물은 거의 도움이 되지 않았던 반면, 두 가지 정밀한 약물은 놀라운 효과를 보였지만, 뇌의 서로 다른 부분에서 서로 다른 방식으로 도움을 주었습니다. 한 약물은 뇌의 장기 공간 기억 중심지인 해마를 위한 열쇠처럼 작용했고, 다른 약물은 사물을 인식하고 단기 정보를 유지하는 영역인 전두엽 피질에서 작용했습니다.

연구진은 먼저 인간의 알츠하이머병을 일으키는 유전적 돌연변이를 가진 쥐들을 관찰하는 것으로 시작했습니다. 이 쥐들은 사람들과 마찬가지로 나이가 들면서 기억력 문제와 뇌 플라크를 형성합니다. 연구팀은 쥐들을 그룹으로 나누고, 광범위 억제제인 발프로익산 또는 두 가지 선택적 억제제인 엔티노스타트(entinostat)나 타세디날린(tacedinaline) 중 하나로 30일 동안 치료했습니다. 치료 기간이 끝난 후, 쥐들은 일련의 기억력 도전 과제를 수행했습니다. 한 테스트에서 쥐들은 두 개의 동일한 물체를 보여준 뒤, 나중에 익숙한 물체 하나와 새로운 물체 하나를 보여주었습니다. 기억력이 좋은 쥐는 새로운 물체를 탐색하는 데 더 많은 시간을 보냈습니다. 또 다른 테스트에서 쥐들은 방금 지나온 경로를 기억하는지 확인하기 위해 Y자형 미로를 통과했습니다. 마지막으로, 쥐들은 숨겨진 플랫폼의 위치를 기억하는지 확인하기 위해 물이 담긴 풀에 놓였습니다. 이는 장기 공간 기억력을 테스트하는 것입니다.

결과는 놀라웠습니다. 광범위한 약물인 발프로익산은 쥐의 연령이나 질병 상태와 관계없이 기억력을 개선하는 데 실패했습니다. 그러나 두 가지 선택적 약물은 명확한 이점을 나타냈습니다. 타세디날린과 엔티노스타트는 모두 알츠하이머 증상이 있는 노령 쥐들이 새로운 물체를 인식하고 최근의 경로를 기억하는 능력을 유의미하게 향상시켰습니다. 특히 타세디날린은 이들의 장기 공간 기억력을 회복시켜 숨겨진 플랫폼의 위치를 기억할 수 있게 했으나, 엔티노스타트는 이 특정 유형의 기억력을 회복시키지는 못했습니다. 결정적으로, 두 약물 모두 질병이 없는 건강한 노화 쥐의 기억력을 향상시키지는 않았는데, 이는 이 치료제들이 단순히 건강한 뇌를 초인적인 수준으로 끌어올리는 것이 아니라, 뇌의 특정 메커니즘의 붕괴를 고치는 방식으로 작동함을 시사합니다.

왜 이 약물들이 다르게 작용하는지 이해하기 위해, 과학자들은 쥐의 뇌 내부를 조사했습니다. 그들은 기억에 중요한 두 영역인 해마와 전두엽 피질을 검사했습니다. 연구진은 타세디날린으로 치료받은 쥐들에서 시냅스(신경 세포 사이의 연결)를 구축하는 유전자들이 특히 해마에서 다시 켜진 것을 발견했습니다. 이 영역은 장기 기억이 저장되는 곳입니다. 이 약물은 이 유전자들을 꽉 조이고 있는 결합을 느슨하게 하여, 뇌가 학습에 필요한 단백질을 생산할 수 있도록 함으로써 작용했습니다. 반면, 엔티노스타트는 동일한 유전자들을 켰지만, 주로 전두엽 피질에서 그러했습니다. 이 영역은 사물을 인식하고 몇 초 동안 정보를 유지하는 것과 관련이 있습니다. 연구진은 약물이 DNA에 화학적 표식을 추가함으로써 유전자를 활성 상태로 유지하는 신호 역할을 한다는 것을 확인했습니다. 히스톤 아세틸화라고 알려진 이 과정은 뇌가 기억을 형성하는 능력을 회복할 수 있게 한 메커니즘이었습니다.

기억력 외에도, 연구는 질병이 일으키는 물리적 손상을 살펴보았습니다. 알츠하이머에서는 아밀로이드 플라크라고 불리는 단백질 덩어리가 뇌에 쌓이고, 미세아교세포(microglia)라는 면역 세포가 과도하게 활성화되어 염증을 일으킵니다. 연구진은 엔티노스타트가 해마와 전두엽 피질 모두에서 아밀로이드 플라크의 수를 줄이는 데 특히 효과적이라는 것을 발견했습니다. 이 약물은 플라크를 형성하는 단백질의 생성을 막는 방식이 아니라, 플라크를 분해하는 효소의 활성을 높임으로써 작용했습니다. 두 가지 선택적 약물 모두 과도하게 활성화된 면역 세포를 진정시켜 뇌 조직을 손상시키는 염증을 줄였습니다. 그러나 광범위한 약물은 이러한 병리적 지표들에 아무런 영향을 미치지 못했습니다.

이 연구는 뇌가 치료에 균일하게 반응하는 단일 단위가 아니라는 결론을 내립니다. 대신, 뇌의 각 부분은 약물이 표적으로 하는 서로 다른 버전의 효소에 의존합니다. 주로 해마에서 발견되는 한 가지 버전의 효소는 장기 공간 기억 상실의 주요 원인으로 보이며, 타세디날린으로 이를 차단하면 그 기능을 회복할 수 있습니다. 전두엽 피질에서 발견되는 또 다른 버전은 인식 및 단기 기억과 관련이 있으며, 엔티노스타트로 이를 차단하면 해당 영역에서 도움이 됩니다. 또한, 전두엽 피질을 표적으로 하는 약물은 질병의 특징인 독성 단백질 플라크를 제거하는 독특한 능력도 갖춘 것으로 보입니다. 이러한 발견은 알츠하이머를 치료하는 데 있어 '하나의 크기로 모두에게 적용되는(one-size-fits-all)' 방식이 가장 효과적인 경로가 아닐 수 있음을 시사합니다. 대신, 특정 뇌 영역의 특정 효소를 표적으로 삼는 것이 기억을 회복하고 질병의 손상을 줄이는 더 정밀한 방법이 될 수 있으며, 이는 질병의 복잡하고 지역적인 특성을 다루는 새로운 치료법의 희망을 제시합니다.