Histone Deacetylase Inhibitors Improve Memory Function and Decrease Neuropathology in APP/PS1 Mice

मस्तिष्क एक स्थिर मशीन नहीं है; यह एक जीवित परिदृश्य है जो उम्र के साथ बदलता रहता है। एक स्वस्थ मन में, तंत्रिका कोशिकाओं के बीच के संबंधों को बनाने और बनाए रखने के निर्देश एक ऐसे कोड में लिखे होते हैं जिसे चालू या बंद किया जा सकता है। यह कोड हिस्टोन नामक प्रोटीन के स्पूल (तंतुओं) के चारों ओर लिपटा होता है। जब ये स्पूल कसकर लिपटे होते हैं, तो निर्देश छिपे रहते हैं और जीन शांत (silent) रहते हैं। जब वे ढीले होते हैं, तो निर्देश सुलभ हो जाते हैं, और याददाश्त और सीखने के लिए आवश्यक प्रोटीन बनाने के लिए जीन को पढ़ा जा सकता है। अल्जाइमर जैसी स्थितियों में और सामान्य उम्र बढ़ने के दौरान, 'हिस्टोन डीएसेटिलेज' (histone deacetylases) के रूप में ज्ञात एंजाइमों का एक विशिष्ट समूह, कैंची के एक जोड़े की तरह कार्य करता है जो इन स्पूलों को खुला रखने वाले रासायनिक टैग्स को काट देता है। इसके कारण आनुवंशिक निर्देश बहुत कसकर लिपटे जाते हैं, जिससे वे जीन शांत हो जाते हैं जिनकी मस्तिष्क को कार्य करने के लिए आवश्यकता होती है। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से सोचा है कि क्या वे इन एंजाइमों को रोकने के लिए दवाओं का उपयोग कर सकते हैं, जिससे प्रभावी रूप से आनुवंशिक कोड को फिर से खोला जा सके ताकि याददाश्त को बहाल किया जा सके और बीमारी को धीमा किया जा सके।

नॉर्थवेस्टर्न यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन इस बात पर करीब से नज़र डालता है कि अल्जाइमर रोग वाले चूहों में इन विभिन्न प्रकार की दवाओं के काम करने का तरीका क्या है। टीम ने तीन अलग-अलग यौगिकों (compounds) का परीक्षण किया: एक ब्रॉड-स्पेक्ट्रम दवा जो एक साथ कई प्रकार के एंजाइमों को रोकती है, और दो अधिक सटीक दवाएं जो केवल एंजाइम के विशिष्ट संस्करणों को लक्षित करती हैं। उन्होंने इन दवाओं को युवा वयस्कों से लेकर बुजुर्ग मनुष्यों के समकक्ष आयु के विभिन्न समूहों के चूहों को दीं, और फिर जानवरों के प्रदर्शन को याददाश्त परीक्षणों पर देखा। परिणामों से पता चला कि सभी दवाएं समान नहीं होती हैं। जबकि ब्रॉड-स्पेक्ट्रम दवा ने बहुत कम मदद की, दो सटीक दवाओं ने अद्भुत काम किया, लेकिन उन्होंने मस्तिष्क की मदद अलग-अलग तरीकों से और अलग-अलग स्थानों पर की। एक दवा हिप्पोकैम्पस (hippocampus) के लिए एक चाबी की तरह थी, जो मस्तिष्क का दीर्घकालिक स्थानिक स्मृति (long-term spatial memory) का केंद्र है, जबकि दूसरी दवा प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (prefrontal cortex) पर कार्य करती थी, जो वस्तुओं को पहचानने और अल्पकालिक जानकारी को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार क्षेत्र है।

शोधकर्ताओं ने शुरुआत उन चूहों को देखकर की जिनमें मनुष्यों में अल्जाइमर के लिए जिम्मेदार आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutations) मौजूद थे। ये चूहे उम्र के साथ याददाश्त की समस्या और मस्तिष्क में प्लाक विकसित करते हैं, ठीक वैसे ही जैसे लोग करते हैं। टीम ने चूहों को समूहों में विभाजित किया और उन्हें तीस दिनों तक या तो वैलप्रोइक एसिड (valproic acid) नामक एक ब्रॉड-स्पेक्ट्रम अवरोधक, या सेलेक्टिव अवरोधकों में से एक, एंटिनोस्टेट (entinostat) या टैसेडिनालिन (tacedinaline) से उपचारित किया। उपचार अवधि के बाद, चूहों को याददाश्त की चुनौतियों की एक श्रृंखला से गुजारा गया। एक परीक्षण में, उन्हें दो समान वस्तुएं दिखाई गईं और फिर बाद में एक परिचित वस्तु और एक नई वस्तु दिखाई गई। अच्छी याददाश्त वाला चूहा नई वस्तु को खोजने में अधिक समय बिताएगा। एक अन्य परीक्षण में, च lों को एक Y-आकार के भूलभुलैया (maze) में नेविगेट करने के लिए रखा गया ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे याद रख सकते हैं कि उन्होंने अभी-अभी कौन सा रास्ता लिया था। अंत में, उन्हें पानी के एक पूल में रखा गया ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे छिपे हुए प्लेटफॉर्म के स्थान को याद रख सकते हैं, जो दीर्घकालिक स्थानिक स्मृति का एक परीक्षण है।

परिणाम चौंकाने वाले थे। ब्रॉड-स्पेक्ट्रम दवा, वैलप्रोइक एसिड, किसी भी चूहे में, उनकी आयु या रोग की स्थिति की परवाह किए बिना, याददाश्त में सुधार करने में विफल रही। हालांकि, दो चयनात्मक (selective) दवाओं ने स्पष्ट लाभ प्रदर्शित किया। दोनों, टैसेडिनालिन और एंटिनोस्टेट ने, अल्जाइमर जैसे लक्षणों वाले वृद्ध चूहों में नई वस्तुओं को पहचानने और हाल के रास्तों को याद रखने की क्षमता में महत्वपूर्ण सुधार किया। टैसेडिनालिन ने उनकी दीर्घकालिक स्थानिक स्मृति को भी बहाल कर दिया, जिससे वे छिपे हुए प्लेटफॉर्म के स्थान को याद रखने में सक्षम हुए, जबकि एंटिनोस्टेट इस विशिष्ट प्रकार की स्मृति को बहाल करने में विफल रहा। महत्वपूर्ण रूप से, किसी भी दवा ने स्वस्थ, उम्रदराज चूहों की याददाश्त में सुधार नहीं किया जिनमें बीमारी नहीं थी, जो यह सुझाव देता है कि ये उपचार मस्तिष्क की मशीनरी में एक विशिष्ट खराबी को ठीक करके काम करते हैं, न कि केवल एक स्वस्थ मस्तिष्क को सुपरहमन स्तर तक बढ़ाकर।

यह समझने के लिए कि ये दवाएं अलग-अलग क्यों काम करती हैं, वैज्ञानिकों ने चूहों के मस्तिष्क के भीतर देखा। उन्होंने हिप्पोकैम्पस और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स का परीक्षण किया, जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण दो क्षेत्र हैं। उन्होंने पाया कि टैसेडिनालिन से उपचारित चूहों में, सिनैप्स (synapses)—तंत्रिका कोशिकाओं के बीच के कनेक्शन—बनाने के लिए जिम्मेदार जीन विशेष रूप से हिप्पोकैम्पस में फिर से सक्रिय हो गए। यह क्षेत्र वह है जहाँ दीर्घकालिक स्मृतियाँ संग्रहीत होती हैं। दवा ने इन जीनों के चारों ओर कसकर लिपटे घेरे को ढीला करके काम किया, जिससे मस्तिष्क को सीखने के लिए आवश्यक प्रोटीन बनाने की अनुमति मिली। इसके विपरीत, एंटिनोस्टेट ने इन्हीं जीनों को सक्रिय किया, लेकिन मुख्य रूप से प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में। यह क्षेत्र वस्तुओं को पहचानने और कुछ सेकंड के लिए जानकारी को बनाए रखने में शामिल है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि दवाएं डीएनए में रासायनिक टैग जोड़कर काम कर रही थीं, जिसने एक संकेत के रूप में कार्य किया ताकि जीन सक्रिय रहें। यह प्रक्रिया, जिसे हिस्टोन एसिटिलेशन (histone acetylation) कहा जाता है, वह तंत्र था जिसने मस्तिष्क को अपनी यादें बनाने की क्षमता को पुनः प्राप्त करने की अनुमति दी।

याददाश्त के अलावा, अध्ययन ने बीमारी के कारण होने वाले शारीरिक नुकसान को भी देखा। अल्जाइमर में, एमिलॉयड प्लाक (amyloid plaques) नामक प्रोटीन के गुच्छे मस्तिष्क में जमा हो जाते हैं, और माइक्रोग्लिया (microglia) नामक प्रतिरक्षा कोशिकाएं अत्यधिक सक्रिय हो जाती हैं, जिससे सूजन (inflammation) होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एंटिनोस्टेट विशेष रूप से हिप्पोकैम्पस और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स दोनों में इन एमिलॉयड प्लाक की संख्या को कम करने में प्रभावी था। इसने प्लाक बनाने वाले प्रोटीन के उत्पादन को रोककर नहीं, बल्कि प्लाक को तोड़ने वाले एक एंजाइम की गतिविधि को बढ़ाकर यह किया। दोनों चयनात्मक दवाओं ने अति सक्रिय प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भी शांत किया, जिससे उस सूजन में कमी आई जो मस्तिष्क के ऊतकों को नुकसान पहुँचाती है। हालांकि, ब्रॉड-स्पेक्ट्रम दवा का इन रोगजनक मार्करों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि मस्तिष्क एक एकल इकाई नहीं है जो उपचार के प्रति समान रूप से प्रतिक्रिया करती है। इसके बजाय, मस्तिष्क के विभिन्न भाग एंजाइम के उन संस्करणों पर निर्भर करते हैं जिन्हें दवाएं लक्षित करती हैं। एंजाइम का एक संस्करण, जो मुख्य रूप से हिप्पोकैम्पस में पाया जाता है, दीर्घकालिक स्थानिक स्मृति के नुकसान में मुख्य अपराधी प्रतीत होता है, और इसे टैसेडिनालिन के साथ रोकना उस कार्य को बहाल करता है। दूसरा संस्करण, जो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में पाया जाता है, पहचान और अल्पकालिक स्मृति से जुड़ा है, और इसे एंटिनोस्टेट के साथ रोकना उस डोमेन में मदद करता है। इसके अलावा, वह दवा जो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स को लक्षित करती है, उसमें रोग संबंधी प्रोटीन प्लाक को साफ करने की अनूठी क्षमता भी दिखाई देती है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि अल्जाइमर के इलाज के लिए 'एक ही आकार सबके लिए उपयुक्त' (one-size-fits-all) दृष्टिकोण सबसे प्रभावी मार्ग नहीं हो सकता है। इसके बजाय, विशिष्ट क्षेत्रों में विशिष्ट एंजाइमों को लक्षित करना स्मृति को बहाल करने और रोग के नुकसान को कम करने का एक अधिक सटीक तरीका प्रदान कर सकता है, जो रोग की जटिल, क्षेत्रीय प्रकृति को संबोधित करने वाली चिकित्सा के लिए एक नई आशा प्रदान करता है।