Frequent overexpression of ROR1 in triple-negative breast cancer

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات مختلفة، لكل منها سلوكها الخاص. ومن بين هذه الحالات، يعد سرطان الثدي ثلاثي السلبية (triple-negative breast cancer) أحد أصعب الأنواع في العلاج. ويُطلق عليه اسم "ثلاثي السلبية" لأن الخلايا السرطانية تفتقر إلى ثلاثة مستقبلات محددة يستهدفها الأطباء عادةً بالأدوية، وهي: الإستروجين، والبروجسترون، وHER2. وبدون هذه الأهداف، لا تجدي العلاجات الهرمونية القياسية والعديد من العقاقب الشائعة نفعاً، مما يترك المرضى بخيارات أقل، خاصة عندما ينتشر السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. وقد بحث العلماء عن طرق جديدة لمهاجمة هذه الأورام العدوانية، باحثين عن علامات فريدة على سطح الخلايا السرطانية يمكن أن تعمل بمثابة "مقبض" للعلاجات الجديدة. وتعد إحدى هذه العلامات بروتيناً يسمى ROR1؛ ففي جسم البالغ السليم، يكون هذا البروتين خاملاً في الغالب، ولكن في أنواع عديدة من السرطان، "يستيقظ" ويساعد الورم على النمو والانتشار. إن فهم مكان وكيفية ظهور هذا البروتين قد يكون المفتاح لتصميم علاجات أفضل للمرضى الذين نفدت خياراتهم العلاجية.

وضع باحثون في مركز جامعة سون يات سين للسرطان خطة لرسم خريطة لوجود بروتين ROR1 هذا لدى المريضات المصابات بسرطان الثدي ثلاثي السلبية. أرادوا معرفة ما إذا كان هذا البروتين أكثر شيوعاً في الورم الأصلي أم أنه يصبح أكثر وفرة عندما ينتشر السرطان إلى أعضاء أخرى. ولإيجاد الإجابة، جمع الفريق عينات من الأنسجة من 148 مريضة تم تشخيصهن بهذا المرض. وبالنسبة لـ 49 من هؤلاء المريضات، حظي الفريق بفرصة نادرة لمقارنة عينتين من نفس الشخص: الورم الأصلي الموجود في الثدي، وعينة مأخوذة من آفة نقيلية (metastatic lesion)، وهي ورم جديد تشكل في مكان آخر من الجسم. وباستخدام تقنية مخبرية قياسية تقوم بصبغ الأنسجة للكشف عن بروتينات محددة، فحص العلماء هذه العينات تحت المجهر؛ حيث قاموا بعدّ الخلايا التي تظهر بروتين ROR1 وقياس مدى قوة ظهوره. كما بحثوا عن الخلايا المناعية، وتحديداً الخلايا التائية (T-cells)، وهي "الجنود" الطبيعيون في الجسم الذين يحاولون محاربة السرطان، لمعرفة ما إذا كان وجود ROR1 يغير البيئة المحيطة بالورم.

كشفت النتائج عن نمط لافت للنظر؛ فقد وجد الباحثون أن بروتين ROR1 موجود في حوالي ثلثي الآفات النقيلية، حيث ظهر في 66.9 بالمائة من العينات المأخوذة من الأورام المنتشرة. والأهم من ذلك، عندما قارنوا أورام الثدي الأصلية بالأورام النقيلية من نفس المريضات، أظهرت الخلايا السرطانية في المواقع النقيلية مستويات أعلى بكثير من ROR1. وفي ما يقرب من نصف العينات المزدوجة، كان البروتين إما غائباً أو ضعيفاً في الورم الأصلي، ولكنه كان حاضراً بوضوح وقوياً في الورم المنتشر. يشير هذا إلى أنه مع تحرك السرطان عبر الجسم، قد يقوم "برفع مستوى صوت" هذا البروتين المحدد. كما اكتشف الفريق أن المريضات اللواتي لم تكن أورامهن تحتوي على هذا البروتين، مِلن إلى العيش لفترة أطول والبقاء دون سرطان لفترة أطول مقارنة بمن لديهن مستويات عالية من ROR1. وفي الواقع، كان وجود البروتين مؤشراً قوياً على نتائج سيئة، بغض النظر عما إذا كانت العينة مأخوذة من الموقع الأصلي أو من موقع بعيد.

وبعيداً عن الخلايا السرطانية نفسها، كشفت الدراسة عن صلة مفاجئة بين هذا البروتين والجهاز المناعي. ففي الأورام ذات المستويات العالية من ROR1، وجد الباحثون كثافة أعلى بكثير من خلايا CD3 وCD8 التائية. وهذه أنواع محددة من خلايا الدم البيضاء التي يمكنها التعرف على الخلايا السرطانية وقتلها. ومن الأمور التي قد تبدو متناقضة أن يُربط بروتين يؤدي إلى سوء البقاء على قيد الحياة بوجود جيش من الخلايا المناعية، لكن البيانات أظهرت أنه كلما زاد وجود ROR1، زاد تكدس الخلايا التائية داخل الورم. وكان هذا صحيحاً لكل من الأورام الأصلية والنقيلية، وإن كان الوجود المناعي أقوى في المواقع النقيلية. ولفهم أي الخلايا تحمل بروتين ROR1 بالضبط، حلل الفريق البيانات الجينية من الخلايا المفردة، وهي طريقة تنظر إلى نشاط الخلايا الفردية بدلاً من كتلة نسيجية كاملة. وقد أكد هذا التحليل أن بروتين Rการ ROR1 كان مركزاً بكثافة داخل الخلايا الخبيثة نفسها في العينات النقيلية، وليس في الأنسجة السليمة المحيطة بها.

كما لاحظت الدراسة أن هذا النمط ظل قائماً حتى عند النظر في مجموعة فرعية من المريضات اللواتي كانت أورامهن ذات مستويات منخفضة من HER2، وهو نوع آخر من المستقبلات. وفي هذه الحالات، كانت الأورم النقيلية أكثر عرضة لإظهار تعبير ROR1 من الأورام الأولية. وبينما لم يتمكن الباحثون من إثبات سبب زيادة هذا البروتين مع انتشار السرطان بشكل قاطع، فإن نتائجهم تتوافق مع فكرة أن ROR1 يساعد الخلايا السرطانية لتصبح أكثر عدوانية ومقاومة للعلاج. وأقر الفريق بأن عملهم استند إلى مستشفى واحد وعدد محدود نسبياً من المريضات، لذا يجب تأكيد النتائج من خلال دراسات أكبر. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج يقدم اتجاهاً واضحاً للمستقبل؛ فبما أن البروتين منتشر جداً في أكثر أشكال المرض خطورة وانتشاراً، وبما أن هناك أدوية جديدة مصممة لاستهداف ROR1 يتم اختبارها بالفعل، فإن هذه النتائج تشير إلى أن التركيز على هذا البروتين قد يكون استراتيجية حيوية. فبالنسبة لمريضات سرطان الثدي ثلاثي السلبية، وخاصة المصابات بالمرض في مرحلته النقيلية، قد يوفر استهداف ROR1 طريقة جديدة لوقف السرطان حيث يكون في ذروة نشاطه.