Frequent overexpression of ROR1 in triple-negative breast cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities die elk op hun eigen manier gedrag vertonen. Onder deze condities is drievoudig negatieve borstkanker een van de moeilijkst te behandelen. Het wordt "drievoudig negatief" genoemd omdat de kankercellen drie specifieke receptoren missen die artsen gewoonlijk met medicatie aanpakken: oestrogeen, progesteron en HER2. Zonder deze doelwitten werken standaard hormoontherapieën en veel veelvoorkomende medicijnen niet, waardoor patiënten minder opties overhouden, vooral wanneer de kanker naar andere delen van het lichaam uitzaait. Wetenschappers zoeken naar nieuwe manieren om deze agressieve tumoren aan te vallen, waarbij ze zoeken naar unieke markers op het oppervlak van de kankercellen die als een handvat voor nieuwe behandelingen kunnen dienen. Eén zodanige marker is een eiwit genaamd ROR1. In een gezond volwassen lichaam is dit eiwit grotendeels stil, maar in veel soorten kanker wordt het actief en helpt het de tumor te laten groeien en uitzaaien. Begrijpen waar en hoeveel van dit eiwit verschijnt, zou de sleutel kunnen zijn tot het ontwerpen van betere therapieën voor patiënten die de opties hebben uitgeput.

Onderzoekers van het Sun Yat-sen University Cancer Center zetten zich in om de aanwezigheid van dit ROR1-eiwit in kaart te brengen bij patiënten met drievoudig negatieve borstkanker. Ze wilden weten of het eiwit vaker voorkomt in de oorspronkelijke tumor of dat het overvloediger werd wanneer de kanker naar andere organen uitzaaide. Om het antwoord te vinden, verzamelden ze weefselmonsters van 148 patiënten bij wie de ziekte was vastgesteld. Voor 49 van deze patiënten hadden de onderzoekers de zeldzame gelegenheid om twee monsters van dezelfde persoon te vergelijken: de oorspronkelijke tumor gevonden in de borst en een monster genomen van een metastatische laesie, wat een nieuwe tumor is die elders in het lichaam is gevormd. Met behulp van een standaard laboratoriumtechniek die weefsel kleurt om specifieke eiwitten zichtbaar te maken, onderzochten de wetenschappers deze monsters onder een microscoop. Ze telden hoeveel cellen het ROR1-eiwit vertoonden en maten hoe sterk het aanwezig was. Ze keken ook naar immuuncellen, specif으로 T-cellen, die de natuurlijke soldaten van het lichaam zijn die proberen kanker te bestrijden, om te zien of de aanwezigheid van ROR1 de omgeving rond de tumor veranderde.

De resultaten onthulden een opvallend patroon. De onderzoekers ontdekten dat het ROR1-eiwit aanwezig was in ongeveer twee derde van de metastatische laesies, verschijnend in 66,9 procent van de monsters genomen van uitzaaiende tumoren. Belangrijlijker nog, toen ze de oorspronkelijke borsttumoren vergeleken met de metastatische tumoren van dezelfde patiënten, vertoonden de kankercellen op de metastatische locaties aanzienlijk hogere niveaus van ROR1. In bijna de helft van de gekoppelde monsters was het eiwit ofwel afwezig of zwak in de oorspronkelijke tumor, maar duidelijk aanwezig en sterk in de uitzaaiing. Dit suggereert dat naarmate de kanker door het lichaam beweegt, het mogelijk het volume van dit specifieke eiwit harder zet. Het team ontdekte ook dat patiënten wiens tumoren dit eiwit niet hadden, de neiging hadden om langer te leven en langer kankervrij te blijven vergeleken met degenen met hoge niveaus van ROR1. Sterker nog, de aanwezigheid van het eiwit was een sterke indicator voor een slechtere afloop, ongeacht of het monster van de oorspronkelijke locatie of van een verre locatie kwam.

Naast de kankercellen zelf, legde de studie een verrassende connectie tussen dit eiwit en het immuunsysteem bloot. In tumoren met hoge niveaus van ROR1 vonden de onderzoekers een veel hogere dichtheid van CD3- en CD8 T-cellen. Dit zijn specifieke soorten witte bloedcellen die kankercellen kunnen herkennen en doden. Het is enigszins contra-intuïtief dat een eiwit dat gelinkt is aan een slechtere overleving, samen met een leger van immuuncellen wordt gevonden, maar de gegevens toonden aan dat hoe meer ROR1 aanwezig was, hoe meer T-cellen er in de tumor gepakt zaten. Dit gold voor zowel de oorspronkelijke als de metastatische tumoren, hoewel de immuunaanwezigheid zelfs sterker was in de metastatische locaties. Om precies te begrijpen welke cellen het ROR1-eiwit vasthouden, analyseerde het team genetische gegevens van individuele cellen, een methode die kijkt naar de activiteit van individuele cellen in plaats van een hele brok weefsel. Deze analyse bevestigde dat in metastatische monsters het ROR1-eiwit zwaar geconcentreerd was binnen de kwaadaardige kankercellen zelf, in plaats van in het omliggende gezonde weefsel.

De studie merkte ook op dat dit patroon standhield, zelfs wanneer er werd gekeken naar een specifieke subgroep van patiënten wier tumoren lage niveaus van HER2 hadden, een ander type receptor. In deze gevallen vertoonden de metastatische tumoren nog grotere kans op ROR1-expressie dan de primaire tumoren. Hoewel de onderzoekers niet definitief konden bewijzen waarom het eiwit toeneemt naarmate de kanker uitzaait, komen hun bevindingen overeen met het idee dat ROR1 de kankercellen agressiever en resistenter tegen behandeling maakt. Het team erkende dat hun werk gebaseerd was op één enkel ziekenhuis en een relatief klein aantal patiënten, dus de resultaten moeten worden bevestigd door grotere studies. Echter, de consistentie van de bevindingen biedt een duidelijke richting voor de toekomst. Omdat het eiwit zo wijdverspreid is in de meest gevaarlijke, uitzaaiende vormen van de ziekte, en omdat er al nieuwe medicijnen worden getest die ontworpen zijn om ROR1 aan te pakken, suggereren deze resultaten dat het richten op dit eiwit een vitale strategie kan zijn. Voor patiënten met drievoudig negatieve borstkanker, vooral met metastatische ziekte, kan het gericht aanpakken van ROR1 een nieuwe manier bieden om de kanker te stoppen waar deze het meest actief is.