Frequent overexpression of ROR1 in triple-negative breast cancer

Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, die sich jeweils auf ihre eigene Weise verhalten. Unter diesen ist der triple-negative Brustkrebs einer der am schwierigsten zu behandelnden. Er wird als „triple-negativ“ bezeichnet, weil den Krebszellen drei spezifische Rezeptoren fehlen, die Ärzte normalerweise mit Medikamenten angreifen: Östrogen, Progesteron und HER2. Ohne diese Zielstrukturen wirken die Standardhormontherapien und viele gängige Medikamente nicht, was den Patientinnen weniger Optionen lässt, insbesondere wenn der Krebs in andere Körperteile streut. Wissenschaftler suchen nach neuen Wegen, um diese aggressiven Tumore anzugreifen, indem sie nach einzigartigen Markern auf der Oberfläche der Krebszellen suchen, die als „Griff“ für neue Behandlungen dienen könnten. Ein solcher Marker ist ein Protein namens ROR1. In einem gesunden Erwachsenenkörper ist dieses Protein größtenteils stumm, aber in vielen Arten von Krebs „wacht es auf“ und hilft dem Tumor zu wachsen und zu wachsen. Das Verständnis darüber, wo und wie viel dieses Proteins erscheint, könnte der Schlüssel zur Entwicklung besserer Therapien für Patientinnen sein, denen die Optionen ausgegangen sind.

Forscher des Sun Yat-sen University Cancer Center setzten sich zum Ziel, das Vorhandensein dieses ROR1-Proteins bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs zu kartieren. Sie wollten wissen, ob das Protein in dem ursprünglichen Tumor häufiger vorkommt oder ob es zahlreicher wird, wenn der Krebs in andere Organe streut. Um die Antwort zu finden, sammelten sie Gewebeproben von 148 Patientinnen, bei denen die Krankheit diagnostiziert worden war. Für 49 dieser Patientinnen hatte das Team die seltene Gelegenheit, zwei Proben derselben Person zu vergleichen: den ursprünglichen Tumor, der in der Brust gefunden wurde, und eine Probe aus einer metastatischen Läsion, also einem neuen Tumor, der sich an einer anderen Stelle im Körper gebildet hat. Mit einer Standardlabortechnik, die Gewebe färbt, um spezifische Proteine sichtbar zu machen, untersuchten die Wissenschaftler diese Proben unter einem Mikroskop. Sie zählten, wie viele Zellen das ROR1-Protein zeigten, und maßen, wie stark es erschien. Sie suchten auch nach Immunzellen, speziell T-Zellen, die die natürlichen Soldaten des Körpers sind, die versuchen, Krebs zu bekämpfen, um zu sehen, ob das Vorhandensein von ROR1 das Umfeld um den Tumor veränderte.

Die Ergebnisse zeigten ein auffälliges Muster. Die Forscher fanden heraus, dass das RR01-Protein in etwa zwei Dritteln der metastatischen Läsionen vorhanden war und in 66,9 Prozent der aus streuenden Tumoren entnommenen Proben auftrat.ت Viel wichtiger noch: Als sie die ursprünglichen Brusttumore mit den metastatischen Tumoren derselben Patientinnen verglichen, zeigten die Krebszellen an den metastatischen Stellen signifikant höhere Mengen an ROR1. In fast der Hälfte der gepaarten Proben war das Protein im ursprünglichen Tumor entweder abwesend oder schwach, aber in der Streuung deutlich vorhanden und stark ausgeprägt. Dies deutet darauf hin, dass der Krebs, während er durch den Körper wandert, möglicherweise die „Lautstärke“ dieses spezifischen Proteins aufdreht. Das Team entdeckte auch, dass Patientinnen, deren Tumore dieses Protein nicht hatten, dazu neigten, länger zu leben und länger krebsfrei zu bleiben, im Vergleich zu jenen mit hohen Rors-1-Werten. Tatsächlich war das Vorhandensein des Proteins ein starker Indikator für einen schlechteren Ausgang, unabhängig davon, ob die Probe vom ursprünglichen Ort oder einem fernen Ort stammte.

Über die Krebszellen selbst hinaus deckte die Studie eine überraschende Verbindung zwischen diesem Protein und dem Immunsystem auf. In Tumoren mit hohen ROR1-Werten fanden die Forscher eine viel höhere Dichte an CD3- und CD8-T-Zellen. Dies sind spezifische Arten von weißen Blutkörperchen, die in der Lage sind, Krebszellen zu erkennen und zu töten. Es ist etwas kontraintuitiv, dass ein mit schlechterem Überleben verknüpftes Protein neben einer Armee von Immunzellen gefunden wird, aber die Daten zeigten, dass je mehr ROR1 vorhanden war, desto mehr T-Zellen in den Tumor gepackt waren. Dies galt sowohl für die ursprünglichen als auch für die metastatischen Tumore, wobei die Immunpräsenz in den metastatischen Stellen sogar noch stärker war. Um genau zu verstehen, welche Zellen das ROR1-Protein halten, analysierte das Team genetische Daten von Einzelzellen – eine Methode, die die Aktivität einzelner Zellen betrachtet, anstatt eines ganzen Gewebestücks. Diese Analyse bestätigte, dass das ROR1-Protein in metastatischen Proben stark innerhalb der malignen Krebszellen selbst konzentriert war und nicht im umliegenden gesunden Gewebe.

Die Studie stellte auch fest, dass dieses Muster auch bei der Betrachtung einer spezifischen Untergruppe von Patientinnen galt, deren Tumore niedrige Mengen des HER2-Rezeptors aufwiesen. In diesen Fällen zeigten die metastatischen Tumore mit höherer Wahrscheinlichkeit eine ROR1-Expression als die Primärtumore. Obwohl die Forscher nicht endgültig beweisen konnten, warum das Protein zunimmt, während der Krebs streut, decken sich ihre Ergebnisse mit der Vorstellung, dass ROR1 den Krebszellen hilft, aggressiver und resistenter gegen Behandlungen zu werden. Das Team räumte ein, dass ihre Arbeit auf einem einzigen Krankenhaus und einer relativ geringen Anzahl von Patientinnen basierte, weshalb die Ergebnisse durch größere Studien bestätigt werden müssen; dennoch bietet die Konsistenz der Ergebnisse eine klare Richtung für die Zukunft. Da das Protein in den gefährlichsten, streuenden Formen der Krankheit so weit verbreitet ist und da bereits neue Medikamente, die auf ROR1 abzielen, getestet werden, legen diese Ergebnisse nahe, dass die Fokussierung auf dieses Protein eine lebenswichtige Strategie sein könnte. Für Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, insbesondere mit metastatischer Erkrankung, könnte das Targeting von ROR1 einen neuen Weg bieten, den Krebs dort zu stoppen, wo er am aktivsten ist.