Frequent overexpression of ROR1 in triple-negative breast cancer

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ognuna delle quali si comporta in modo proprio. Tra queste, il tumore al seno triplo negativo è uno dei più difficili da trattare. Viene chiamato "triplo negativo" perché le cellule tumorali mancano di tre recettori specifici che i medici di solito prendono di mira con i farmaci: estrogeno, progesterone e HER2. Senza questi bersagli, le terapie ormonali standard e molti farmaci comuni non funzionano, lasciando ai pazienti meno opzioni, specialmente quando il cancro si diffonde in altre parti del corpo. Gli scienziati hanno cercato nuovi modi per attaccare questi tumori aggressivi, cercando marcatori unici sulla superficie delle cellule cancerose che potessero servire da "maniglia" per nuovi trattamenti. Uno di questi marcatori è una proteina chiamata ROR1. In un corpo adulto sano, questa proteina è per lo più silente, ma in molti tipi di cancro, si "sveglia" e aiuta il tumore a crescere e diffondersi. Comprendere dove e quanto appare questa proteina potrebbe essere la chiave per progettare migliori terapie per i pazienti che hanno esaurito le opzioni.

I ricercatori del Centro Oncologico dell'Università Sun Yat-sen si sono posti l'obiettivo di mappare la presenza della proteina ROR1 nei pazienti con tumore al seno triplo negativo. Volevano sapere se la proteina fosse più comune nel tumore originale o se diventasse più abbondante quando il cancro si diffonde in altri organi. Per trovare la risposta, hanno raccolto campioni di tessuto da 148 pazienti che erano stati diagnosticati con questa malattia. Per 49 di questi pazienti, il team ha avuto la rara opportunità di confrontare due campioni della stessa persona: il tumore originale trovato nel seno e un campione prelevato da una lesione metastatica, ovvero un nuovo tumore che si era formato altrove nel corpo. Utilizzando una tecnica di laboratorio standard che colora il tessuto per rivelare proteine specifiche, gli scienziati hanno esaminato questi campioni sotto un microscopio. Hanno contato quante cellule mostravano la proteina ROR1 e hanno misurato quanto intensamente apparisse. Hanno anche cercato cellule immunitarie, specificamente i linfociti T, che sono i soldati naturali del corpo che cercano di combattere il cancro, per vedere se la presenza di Role1 cambiasse l'ambiente intorno al tumore.

I risultati hanno rivelato un modello sorprendente. I ricercatori hanno scoperto che la proteina ROR1 era presente in circa due terzi delle lesioni metastatiche, apparendo nel 66,9 percento dei campioni prelevati dai tumori in diffusione. Ancora più importante, quando hanno confrontato i tumori mammari originali con quelli metastatici degli stessi pazienti, le cellule cancerose nei siti metastatici mostravano livelli significativamente più alti di ROR1. In quasi la metà dei campioni accoppiati, la proteina era assente o debole nel tumore originale, ma chiaramente presente e forte nella diffusione. Ciò suggerisce che, mentre il cancro si muove attraverso il corpo, possa "alzare il volume" di questa specifica proteina. Il team ha anche scoperto che i pazienti i cui tumori non presentavano questa proteina tendevano a vivere più a lungo e a rimanere liberi dal cancro per un tempo maggiore rispetto a quelli con alti livelli di ROR1. Infatti, la presenza della proteina è stata un forte indicatore di una prognosi peggiore, indipendentemente dal fatto che il campione provenisse dal sito originale o da uno distante.

Oltre alle sole cellule cancerose, lo studio ha scoperto una sorprendente connessione tra questa proteina e il sistema immunitario. Nei tumori con alti livelli di ROR1, i ricercatori hanno trovato una densità molto più alta di cellule T CD3 e CD8. Queste sono tipi specifici di globuli bianchi che possono riconoscere e uccidere le cellule cancerose. È un po' controintuitivo che una proteina legata a una sopravvivenza peggiore si trovi accanto a un esercito di cellule immunitarie, ma i dati hanno mostrato che più ROR1 era presente, più cellule T erano ammassate nel tumore. Questo era vero sia per i tumori originali che per quelli metastatici, sebbene la presenza immunitaria fosse ancora più forte nei siti metastatici. Per capire esattamente quali cellule contenessero la proteina ROR1, il team ha analizzato i dati genetici da singole cellule, un metodo che osserva l'attività delle singole cellule piuttosto che un intero ammasso di tessuto. Questa analisi ha confermato che, nei campioni metastatici, la proteina ROR1 era concentrata pesantemente all'interno delle cellule maligne stesse, piuttosto che nel tessuto sano circostante.

Lo studio ha anche notato che questo schema rimaneva valido anche osservando un sottogruppo specifico di pazienti i cui tumori presentavano bassi livelli di HER2, un altro tipo di recettore. In questi casi, i tumori metastatici mostravano una probabilità ancora maggiore di esprimere ROR1 rispetto ai tumori primari. Sebbene i ricercatori non potessero provare definitivamente perché la proteina aumenti con la diffusione del cancro, le loro scoperte si allineano con l'idea che ROR1 aiuti le cellule cancerose a diventare più aggressive e resistenti al trattamento. Il team ha riconosciuto che il loro lavoro si basava su un singolo ospedale e su un numero relativamente piccolo di pazienti, quindi i risultati devono essere confermati da studi più ampi. Tuttavia, la coerenza dei risultati offre una direzione chiara per il futuro. Poiché la proteina è così prevalente nelle forme più pericolose e in diffusione della malattia, e poiché nuovi farmaci progettati per colpire ROR1 sono già in fase di test, questi risultati suggeriscono che concentrarsi su questa proteina potrebbe essere una strategia vitale. Per i pazienti con tumore al seno triplo negativo, specialmente quelli con malattia metastatica, colpire ROR1 potrebbe offrire un nuovo modo per fermare il cancro dove è più attivo.