Frequent overexpression of ROR1 in triple-negative breast cancer

乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれが独自の挙動を示すさまざまな状態の集合体です。これらの中でも、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は最も治療が困難なものの一つです。「トリプルネガティブ」と呼ばれるのは、医師が通常薬の標的とする3つの特定の受容体、すなわちエストロゲン、プロゲステロン、そしてHER2が欠如しているためです。これらの標的がないため、標準的なホルモン療法や多くの一般的な薬剤は効果を発揮せず、特にがんが体の他の部位に転移した場合、患者に残された選択肢は少なくなります。科学者たちは、これらの攻撃的な腫瘍を攻撃するための新しい方法を模索しており、新しい治療法の「ハンドル（取っ手）」となり得る、がん細胞の表面にあるユニークなマーカーを探してきました。そのようなマーカーの一つが、ROR1と呼ばれるタンパク質です。健康な成人の体内では、このタンパク質はほとんど沈黙していますが、多くのがんにおいては、このタンパク質が「目覚め」、腫瘍の成長と拡散を助けます。このタンパク質がどこに、どの程度現れるかを理解することは、選択肢を失った患者のために、より優れた治療法を設計するための鍵となる可能性があります。

中山大学癌センターの研究者たちは、トリプルネガティブ乳がん患者におけるこのROR1タンパク質の存在をマッピングすることに着手しました。彼らは、このタンパク質が元の腫瘍においてより一般的であるのか、それともがんが他の臓器に転移した際に、より豊富になるのかを知りたいと考えました。答えを見つけるために、彼らはこの疾患と診断された148人の患者から組織サンプルを集めました。そのうち49人の患者については、研究チームは同じ人物から2つのサンプル、すなわち乳房で見つかった元の腫瘍と、体の他の場所に形成された新しい腫瘍である転移病変からのサンプルを比較するという、稀な機会を得ることができました。標準的なラボ技術を用いて組織を染色し、特定のタンパク質を明らかにする手法を用い、科学者たちは顕微鏡下でこれらのサンプルを調べました。彼らは、どれだけの細胞がROR1タンパク質を提示しているかを数え、その出現の強さを測定しました。また、免疫細胞、具体的にはがんを撃退しようとする体内の自然の兵士であるT細胞についても調べ、ROR1の存在が腫瘍の周囲の環境を変化させているかどうかを確認しました。

結果は驚くべきパターンを明らかにしました。研究者たちは、転移病変の約3分の2、つまり転移した腫瘍から採取されたサンプルの66.9パーセントにROR1タンパク質が存在することを発見しました。さらに重要なことに、同じ患者の元の乳腫瘍と転移腫瘍を比較したところ、転移部位のがん細胞は、有意に高いレベルのROR1を示しました。ペアとなったサンプルのほぼ半分において、元の腫瘍ではタンパク質が欠如しているか弱かったものの、転移先では明確に存在し、強く現れていました。これは、がんが体内を移動するにつれて、この特定のタンパク質の「ボリュームを上げている」可能性があることを示唆しています。研究チームはまた、このタンパク質を持たない患者は、ROR柄の高いレベルを持つ患者と比較して、生存期間が長く、無病生存期間も長い傾向にあることも発見しました。実際、このタンパク質の存在は、サンプルが元の部位からであれ遠隔部位からであれ、予後不良の強力な指標となっていました。

がん細胞そのものだけでなく、この研究は、このタンパク質と免疫系の間の驚くべき関連性をも明らかにしました。ROR1レベルが高い腫瘍において、研究者たちは非常に高密度のCD3およびCD8 T細胞を発見しました。これらは、がん細胞を認識して殺傷することができる特定の種類の白血球です。生存率の低下に関連するタンパク質が、免疫細胞の軍隊と共に存在することは、一見すると直感に反するように思えますが、データによれば、ROR1が存在すればするほど、より多くのT細胞が腫瘍の中に詰め込まれていました。これは元の腫瘍と転移腫瘍の両方で見られましたが、免疫の存在感は転移部位においてより強力でした。正確にどの細胞がROR1タンパク質を保持しているのかを理解するために、チームは、個々の細胞の活動を見る手法であるシングルセル遺伝子解析を用いてデータを分析しました。この解析により、転移サンプルにおいては、ROR1タンパク質が周囲の健康な組織ではなく、悪性のがん細胞自体の中に強く集中していることが確認されました。

また、本研究は、腫瘍が低いレベルのHER2（別の種類の受容体）を示す特定の患者サブグループにおいても、このパターンが当てはまることを指摘しました。これらのケースでは、転移腫瘍は原発腫瘍よりもさらにROR1の発現を示す傾向がありました。研究者たちは、なぜこのタンパク質ががんの転移に伴って増加するのかを決定的に証明することはできませんでしたが、彼らの知見は、ROR1ががん細胞をより攻撃的にし、治療への耐性を高める助けをしているという考えと一致しています。チームは、自分たちの研究が単一の病院に基づいた比較的少数の患者を対象としたものであることを認め、結果にはより大規模な研究による確認が必要であるとしています。しかし、知見の一貫性は、将来への明確な方向性を示しています。このタンパク質は、最も危険で広がりやすい形態の疾患において非常に普及しており、また、ROR1を標的とする新しい薬がすでにテストされていることから、これらの結果は、このタンパク質に焦点を当てることが極めて重要な戦略になり得ることを示唆しています。トリプルネガティブ乳がん、特に転移性疾患を持つ患者にとって、ROR1を標的とすることは、がんが最も活発な場所でそれを阻止するための新しい方法を提供する可能性があります。