Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المتميزة التي تسلك طرقاً مختلفة. ومن بين هذه الحالات، يبرز سرطان الفصيصات الغازي كشكل فريد وغالباً ما يُساء فهمه. فخلافاً لسرطان القنوات الغازي الأكثر شيوعاً، الذي يميل إلى النمو في تجمعات خلوية متماسكة ومترابطة، يفتقر سرطان الفصيصات إلى بروتين محدد يشبه "الغراء" يسمى "E-cadherin". وبدون هذا البروتين، لا تلتصق الخلايا السرطانية ببعضها البعض؛ بل بدلاً من ذلك، تتباعد وتتسلل عبر أنسجة الثدي المحيطة في خطوط طويلة من خلية واحدة. هذا الاختلاف الدقيق في كيفية حركة الخلايا وترتيبها ظل يحير الأطباء لفترة طويلة، لا سيما لأن سرطان الفصيصات غالباً ما يعود بعد سنوات عديدة من العلاج، أي بعد انقضاء نافذة الفحص القياسية الممتدة لخمس سنوات. ولفهم سبب حدوث ذلك، يجب على العلماء النظر إلى ما وراء الخلايا السرطانية نفسها وفحص البيئة التي تنمو فيها، وتحديداً شبكة الأوعية الدموية الدقيقة التي تغذي الورم والخلايا المناعية التي تتجول عبر الأنسجة.

تبحث دراسة جديدة أجراها جولز كوهين في جامعة ستوني بروك على جزيء إشارات محدد يسمى IL33 والخلايا المناعية التي تستجيب له. إن IL33 هو بروتين يوجد طبيعياً في بطانة الأوعية الدموية السليمة والناضجة، ويعمل كعلامة على حالة هادئة ومستقرة. وعندما تُجبر الأوعية الدموية على النمو بسرعة لتغذية ورم ما، فإنها تفقد هذه العلامة الهادئة وتصبح نشطة ومتبرعمة. كما تبحث الدراسة في الخلايا الصارية (Mast cells)، وهي نوع من الخلايا المناعية التي تحمل مستقبلاً قادراً على الاستماع إلى IL33. وكان السؤال المركزي هو ما إذا كان سرطان الفصيصات يحافظ على بيئة أوعية دموية أكثر طبيعية واستقراراً مقارنة بسرطان القنوات، وما إذا كانت هذه البيئة تجذب نوعاً معيناً من الخلايا الصارية التي قد تؤثر على سلوك المرض.

من خلال تحليل البيانات الجينية لآلاف المرضى عبر ثلاث قواعد بيانات دولية رئيسية، وجد الباحثون نمطاً واضحاً ومتسقاً. إن أورام سرطان الفصيصات تمتلك بالفعل شبكة أوعية دموية تشبه الأنسجة السليمة الموجودة في الثدي الطبيعي. فهي تحتفظ بمستويات عالية من IL33 في بطانات أوعيتها الدموية وتظهر علامات أقل على النمو المتفنن والمتبرعم الذي يشهده سرطان القنوات. وفي الوقت نفسه، تزدحم أورام الفصيصات بالخلايا الصارية التي تحمل مستقبل IL33. وهذا يخلق نظاماً بيئياً متميزاً حيث تظل الأوعية الدموية هادئة وناضجة نسبياً، بينما يتجمع نوع محدد من الخلايا المناعية في مكان قريب. وقد استبعدت الدراسة فكرة أن هذه الاختلافات ناتجة ببساطة عن امتلاك سرطان الفصيصات عدداً أكبر من الأوعية الدموية بشكل عام؛ فحتى عند مراعاة العدد الإجمالي للأوعية، ظلت أورام الفصيصات تظهر هذه الحالة الفريدة والمستقرة.

استخدم الباحثون أيضاً تقنيات متقدمة لرسم خريطة توضح بالضبط مكان تواجد هذه الخلايا داخل النسيج. وقد أكدوا أن بروتين IL33 يوجد تحديداً في الأجزاء الناضجة وغير المتبرعمة من الأوعية الدموية، بينما تتكتل الخلايا الصارية في هذه المناطق الغنية بالأوعية ذاتها. يشير هذا الترتيب المكاني إلى وجود علاقة منسقة بين الأوعية الدموية والخلايا المناعية، وهي سمة أقل وضوحاً بكثير في سرطان القنوات. كما استكشفت الدراسة ما إذا كانت هذه البيئة تؤثر على بقاء المريض على قيد الحياة. واكتشفوا أنه ضمن سرطان الفصيصات، فإن الأورام التي أظهرت علامات على وجود أوعية دموية متبرعمة وعدوانية كانت نتائجها أسوأ بشكل ملحوظ. وعلى العكس من ذلك، فإن الأورام التي حافظت على البيئة الهادئة والغنية بـ IL33 كانت تميل إلى تحقيق معدلات بقاء أفضل. وقد ظل هذا الاكتشاف قائماً حتى عندما نظر الباحثون في حالات سرطان القنوات، حيث واجهت مجموعة فرعية صغيرة من الأورام ذات الأوعية شديدة التبرعم مخاطر أعلى بكثير للوفاة.

وبينما توفر الدراسة خريطة مفصلة لهذا المشهد الفريد، إلا أنها تتوقف عند حد عدم إثبات كيفية تواصل هذه الخلايا مع بعضها البعض أو كيف تسبب هذه البيئة سلوك السرطان. تُظهر البيانات ارتباطاً قوياً بين وجود هذه الأوعية الناضجة والخلايا الصارية وبين بيولوجيا سرطان الفصيصات المحددة، لكنها لا تؤكد بعد أن أحدهما يسبب الآخر. ويقترح الباحثون أن فقدان بروتين "الغراء" في سرطان الفصيصات قد يسمح للورم بالتسلل عبر الأنسجة الموجودة دون الحاجة إلى بناء أوعية دموية جديدة وفوضوية، مما يحافظ على البيئة الهادئة التي تجذب هذه الخلايا المناعية المحددة. قد يفسر هذا النظام البيئي الوعائي-المناعي المتميز سبب انتشار سرطان الفصيصات بشكل مختلف وعودته في وقت لاحق عن أنواع أخرى. يسلط هذا العمل الضوء على أن فهم "الحي" الذي يعيش فيه الورم لا يقل أهمية عن فهم الورم نفسه، مما يقدم طريقة جديدة للتفكير في سبب بقاء هذا الشكل المحدد من سرطان الثدي صعب التنبؤ به وعلاجه.