Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, die sich auf unterschiedliche Weise verhalten. Unter diesen sticht das invasive lobuläre Karzinom als eine einzigartige und oft missverstandene Form hervor. Im Gegensatz zum häufigeren invasiven duktalen Karzinom, das dazu neigt, in engen, kohärenten Zellclustern zu wachsen, fehlt dem lobulären Krebs ein spezifisches, kleberartiges Protein namens E-Cadherin. Ohne dieses Protein haften die Krebszellen nicht zusammen; stattdessen driften sie auseinander und infiltrieren das umliegende Brustgewebe in langen, einreihigen Linien. Dieser subtile Unterschied darin, wie sich die Zellen bewegen und anordnen, hat Ärzte lange Zeit rätseln lassen, insbesondere weil das lobuläre Karzinom oft viele Jahre nach der Behandlung zurückkehrt, lange nachdem das Standard-Fünf-Jahres-Kontrollfenster geschlossen wurde. Um zu verstehen, warum dies geschieht, müssen Wissenschaftler über die Krebszellen selbst hinausblicken und die Umgebung untersuchen, in der sie wachsen, speziell das Netzwerk aus winzigen Blutgefäßen, die den Tumor versorgen, und die Immunzellen, die durch das Gewebe wandern.

Eine neue Studie von Jules Cohen an der Stony Brook University untersucht diese verborgene Umgebung und konzentriert sich dabei auf ein spezifisches Signalmolekül namens IL33 und die Immunzellen, die darauf reagieren. IL33 ist ein Protein, das natürlicherweise in der Auskleidung gesunder, reifer Blutgefäße vorkommt und als Marker für einen ruhigen, stabilen Zustand dient. Wenn Blutgefäße gezwungen werden, schnell zu wachsen, um einen Tumor zu versorgen, verlieren sie diesen ruhigen Marker und werden aktiv und sprossend. Die Studie untersucht auch Mastzellen, einen Typ von Immunzellen, die einen Rezeptor tragen, der in der Lage ist, auf IL33 zu „hören“. Die zentrale Frage war, ob das lobuläre Karzinom eine normalere, stabilere Blutgefäßumgebung bewahrt als das duktale Karzinom, und ob diese Umgebung eine spezifische Population von Mastzellen anzieht, die das Verhalten der Krankheit beeinflussen könnte.

Durch die Analyse genetischer Daten von Tausenden von Patienten aus drei großen internationalen Datenbanken fanden die Forscher ein klares und konsistentes Muster. Lobuläre Karzinomtumore besitzen tatsächlich ein Blutgefäßnetzwerk, das eher der gesunden Gewebestruktur in normalen Brüsten ähnelt. Diese Tumore behalten hohe IL33-Werte in ihren Blutgefäßauskleidungen bei und zeigen weniger Anzeichen des hektischen, sprossenden Wachstums, wie es bei duktalen Karzinomen der Fall ist. Gleichzeitig sind lobuläre Tumore angereichert mit Mastzellen, die den Rezeptor für IL33 tragen. Dies schafft ein distinktes Ökosystem, in dem die Blutgefäße relativ ruhig und reif bleiben, während sich eine spezifische Art von Immunzelle in der Nähe sammelt. Die Studie widerlegte die Vorstellung, dass diese Unterschiede lediglich darauf zurückzuführen seien, dass das lobuläre Karzinom insgesamt mehr Blutgefäße besitzt; selbst wenn die Gesamtzahl der Gefäße berücksichtigt wurde, zeigten die lobulären Tumore immer noch diesen einzigartigen, stabilen Zustand.

Die Forscher setzten zudem fortschrittliche Techniken ein, um genau zu kartieren, wo sich diese Zellen innerhalb des Gewebes befinden. Sie bestätigten, dass das IL33-Protein spezifisch in den reifen, nicht sprossenden Teilen der Blutgefäße zu finden ist, während sich die Mastzellen in denselben gefäßreichen Bereichen ansammeln. Diese räumliche Anordnung deutet auf eine koordinierte Beziehung zwischen den Blutgefäßen und den Immunzellen hin, ein Merkmal, das beim duktalen Karzinom viel weniger ausgeprägt ist. Die Studie untersuchte weiter, ob diese Umgebung das Überleben der Patientinnen beeinflusst. Sie entdeckten, dass innerhalb des lobulären Karzinoms Tumore, die Anzeichen aggressiver, sprossender Blutgefäße zeigten, signifikant schlechtere Ergebnisse hatten. Umgekehrt neigten die Tumore, die das ruhige, IL33-reiche Milieu beibehielten, zu besseren Überlebensraten. Diese Erkenntnis blieb auch bestehen, als die Forscher auf duktale Karore untersuchten, bei denen eine kleine Untergruppe von Tumoren mit stark sprossenden Gefäßen ebenfalls ein deutlich höheres Sterberisiko aufwies.

Obwohl die Studie eine detaillierte Karte dieser einzigartigen Landschaft liefert, bleibt sie jedoch einen Schritt davon entfernt, genau zu beweisen, wie diese Zellen miteinander kommunizieren oder wie diese Umgebung das Verhalten des Krebses verursacht. Die Daten zeigen eine starke Assoziation zwischen dem Vorhandensein dieser reifen Gefäße und Mastzellen und der spezifischen Biologie des lobulären Karzinoms, bestätigen jedoch noch nicht, dass das eine das andere verursacht. Die Forscher vermuten, dass der Verlust des Kleber-Proteins beim lobulären Karzinom es dem Tumor ermöglichen könnte, durch das bestehende Gewebe zu gleiten, ohne neue, chaotische Blutgefäße aufbauen zu müssen, wodurch das ruhige Milieu, das diese spezifischen Immunzellen anzieht, bewahrt wird. Dieses distinkte vaskulär-immunologische Ökosystem könnte erklären, warum sich das lobuläre Karzinom anders ausbreitet und später zurückkehrt als andere Arten. Die Arbeit unterstreicht, dass das Verständnis der Nachbarschaft, in der ein Tumor lebt, genauso wichtig ist wie das Verständnis des Tumors selbst, und bietet eine neue Art und Weise, darüber nachzudenken, warum diese spezifische Form des Brustkrebses so schwer vorhersehbar und behandelbar bleibt.