Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

乳腺癌并非单一的疾病，而是由多种行为方式各异的不同病症组成的集合。在这些病症中，浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma）因其独特且常被误解的特性而显得格外引人注目。与更常见的浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma）不同——后者倾向于以紧密、凝聚的细胞簇形式生长——小叶癌缺乏一种被称为 E-cadherin 的特定胶水状蛋白质。由于缺乏这种蛋白质，癌细胞无法粘连在一起；相反，它们会彼此分离，并以长长的单行队列方式渗透进周围的乳腺组织。这种细胞运动和排列方式上的细微差异长期以来一直困扰着医生，尤其是因为小叶癌往往在治疗多年后仍会复发，甚至在标准的五年随访窗口期结束后很久才会出现。为了理解这一现象发生的原因，科学家必须将目光从癌细胞本身转向它们生长的环境，特别是为肿瘤提供养分的微细血管网络以及在组织中游走的免疫细胞。

史丹福大学（Stony Brook University）的朱尔斯·科恩（Jules Cohen）开展的一项新研究调查了这个隐藏的环境，重点研究了一种名为 IL33 的特定信号分子以及对该分子产生反应的免疫细胞。IL33 是一种天然存在于健康、成熟血管内壁的蛋白质，作为一种稳定状态的标志。当血管为了供养肿瘤而被迫快速生长时，它们会失去这种稳定的标志，变得活跃并开始萌芽。该研究还观察了肥大细胞（mast cells），这是一种携带能够“倾听” IL33 信号受体的免疫细胞。研究的核心问题在于：与导管癌相比，小叶癌是否保留了一个更趋于正常、稳定的血管环境，以及这种环境是否会吸引特定的肥大细胞群体来影响疾病的行为。

通过分析来自三个主要国际数据库的数千名患者的遗传数据，研究人员发现了一个清晰且一致的模式。小叶癌肿瘤确实拥有一个看起来更接近正常乳腺组织中健康组织的血管网络。这些肿瘤保留了血管内壁高水平的 IL33，并且较少表现出在导管癌中可见的那种疯狂、萌芽式的生长迹象。与此同时，小叶癌肿瘤富含携带 IL33 受体的肥大细胞。这创造了一个独特的生态系统：血管保持相对安静且成熟，而特定类型的免疫细胞则聚集在附近。研究排除了这些差异仅仅是因为小叶癌拥有更多血管的可能性；即使在考虑了血管总数的情况下，小叶癌肿瘤仍然显示出这种独特的稳定状态。

研究人员还利用先进技术精确绘制了这些细胞在组织中的位置。他们证实，IL33 蛋白特异性地存在于成熟、非萌芽状态的血管部分，而肥大细胞则聚集在这些相同的血管丰富区域。这种空间排列表明，血管与免疫细胞之间存在一种协调的关系，而这一特征在导管癌中则不那么显著。研究进一步探讨了这种环境是否影响患者的生存率。他们发现，在小叶癌内部，表现出侵略性、萌芽式血管生长的肿瘤预后明显较差。相反，那些维持了冷静、富含 IL33 环境的肿瘤则具有更好的生存率。即使在研究导管癌时，这一发现依然成立：在导管癌中，一小部分具有高度萌芽式血管的肿瘤也面临着更高的死亡风险。

虽然这项研究详细描绘了这一独特景观的图谱，但它并未能证明这些细胞究竟是如何相互交流的，也未能证明这种环境是如何导致癌症呈现特定行为的。数据展示了成熟血管的存在与肥大细胞之间存在强关联性，以及它们与小叶癌特定生物学特征之间的联系，但尚未证实其中之一是另一者的诱因。研究人员认为，小叶癌中胶水蛋白的缺失可能使肿瘤能够在无需构建新的、混乱的血管系统的情况下，直接滑过现有组织，从而保留了吸引这些特定免疫细胞的安静环境。这种独特的血管-免疫生态系统或许可以解释为什么小叶癌的扩散方式不同，且复发时间更晚。这项工作强调，了解肿瘤所生活的“邻里环境”与了解肿瘤本身同样重要，这为理解为什么这种特定形式的乳腺癌如此难以预测和治疗提供了一种全新的思考方式。