Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

El cáncer de mama no es una única enfermedad, sino una colección de condiciones distintas que se comportan de diferentes maneras. Entre estas, el carcinoma lobulillar invasivo destaca como una forma única y, a menudo, incomprendida. A diferencia del más común carcinoma ductal invasivo, que tiende a crecer en cúmulos de células apretados y cohesivos, el cáncer lobulillar carece de una proteína específica similar al pegamento llamada E-cadherina. Sin esta proteína, las células cancerosas no se adhieren entre sí; en su lugar, se separan y se infiltran en el tejido mamario circundante en largas líneas de una sola fila. Esta sutil diferencia en cómo se mueven y se organizan las células ha desconcertado a los médicos durante mucho tiempo, particularmente porque el cáncer lobulillar suele reaparecer muchos años después del tratamiento, mucho después de que se haya cerrado la ventana estándar de la revisión de cinco años. Para comprender por qué sucede esto, los científicos deben mirar más allá de las propias células cancerosas y examinar el entorno en el que crecen, específicamente la red de diminutos vasos sanguíneos que alimentan el tumor y las células inmunitarias que deambulan por el tejido.

Un nuevo estudio de Jules Cohen en la Universidad de Stony Brook investiga este entorno oculto, centrándose en una molécula de señalización específica llamada IL33 y las células inmunitarias que responden a ella. La IL33 es una proteína que se encuentra naturalmente en el revestimiento de los vasos sanguíneos sanos y maduros, actuando como un marcador de un estado tranquilo y estable. Cuando los vasos sanguíneos se ven obligados a crecer rápidamente para alimentar un tumor, pierden este marcador de calma y se vuelven activos y brotantes. El estudio también analiza los mastocitos, un tipo de célula inmunitaria que posee un receptor capaz de escuchar a la IL33. La pregunta central era si el cáncer lobulillar preserva un entorno de vasos sanguíneos más normal y estable en comparación con el cáncer ductal, y si este entorno atrae a una población específica de mastocitos que podrían influir en el comportamiento de la enfermedad.

Al analizar datos genéticos de miles de pacientes a través de tres de las principales bases de datos internacionales, los investigadores encontraron un patrón claro y consistente. Los tumores de cáncer lobulillar poseen, de hecho, una red de vasos sanguíneos que se parece más al tejido sano encontrado en las mamas normales. Estos tumores retienen niveles altos de IL33 en los revestimientos de sus vasos sanguíneos y muestran menos signos del crecimiento frenético y brotante observado en los cánceres ductales. Al mismo tiempo, los tumores lobulillares están enriquecidos con mastocitos que portan el receptor para la IL33. Esto crea un ecosistema distinto donde los vasos sanguíneos permanecen relativamente tranquilos y maduros, mientras que un tipo específico de célula inmunitaria se reúne cerca. El estudio descartó la idea de que estas diferencias se debieran simplemente a que el cáncer lobulillar tuviera más vasos sanguíneos en total; incluso cuando se tuvo en cuenta el número total de vasos, los tumores lobulillares seguían mostrando este estado único y estable.

Los investigadores también utilizaron técnicas avanzadas para mapear exactamente dónde se encuentran estas células dentro del tejido. Confirmaron que la proteína IL33 se encuentra específicamente en las partes maduras y no brotantes de los vasos sanguíneos, mientras que los mastocitos se agrupan en estas mismas áreas ricas en vasos. Esta disposición espacial sugiere una relación coordinada entre los vasos sanguíneos y las células inmunitarias, una característica que es mucho menos pronunciada en el cáncer ductal. El estudio exploró además si este entorno afecta la supervivencia de los pacientes. Descubrieron que, dentro del cáncer lobulillar, los tumores que mostraban signos de vasos sanguíneos agresivos y brotantes tenían resultados significativamente peores. Por el contrario, los tumores que mantenían el entorno tranquilo y rico en IL33 tendían a tener mejores tasas de supervivencia. Este hallazgo se mantuvo incluso cuando los investigadores observaron los cánceres ductales, donde un pequeño subgrupo de tumores con vasos altamente brotantes también enfrentaba riesgos mucho mayores de muerte.

Si bien el estudio proporciona un mapa detallado de este paisaje único, se queda corto al no probar exactamente cómo estas células se comunican entre sí o cómo este entorno causa que el cáncer se comporte de la manera en que lo hace. Los datos muestran una fuerte asociación entre la presencia de estos vasos maduros y los mastocitos y la biología específica del cáncer lobulillar, pero aún no confirman que uno cause el otro. Los investigadores sugieren que la pérdida de la proteína de unión en el cáncer lobulillar podría permitir que el tumor se deslice a través del tejido existente sin necesidad de construir nuevos y caóticos vasos sanguíneos, preservando así el entorno tranquilo que atrae a estas células inmunitarias específicas. Este ecosistema vascular-inmunitario distintivo puede explicar por qué el cáncer lobulillar se propaga de forma diferente y regresa más tarde que otros tipos. El trabajo destaca que comprender el vecindario en el que vive un tumor es tan importante como comprender el tumor mismo, ofreciendo una nueva forma de pensar en por qué este tipo específico de cáncer de mama sigue siendo tan difícil de predecir y tratar.