Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

O câncer de mama não é uma doença única, mas sim uma coleção de condições distintas que se comportam de maneiras diferentes. Entre elas, o carcinoma lobular invasivo destaca-se como uma forma única e frequentemente incompreendida. Diferente do mais comum carcinoma ductal invasivo, que tende a crescer em aglomerados de células coesos e compactos, o câncer lobular carece de uma proteína específica de adesão, chamada E-cadherina. Sem essa proteína, as células cancerosas não se colam umas às outras; em vez disso, elas se afastam e infiltram o tecido mamário circundante em longas linhas de fila única. Essa diferença sutil na forma como as células se movem e se organizam intrigou os médicos por muito tempo, particularmente porque o câncer lobular frequentemente retorna muitos anos após o tratamento, muito depois que a janela padrão de acompanhamento de cinco anos se encerrou. Para entender por que isso acontece, os cientistas devem olhar além das próprias células cancerosas e examinar o ambiente no qual elas crescem, especificamente a rede de minúsculos vasos sanguíneos que alimentam o tumor e as células imunológicas que vagam pelo tecido.

Um novo estudo de Jules Cohen, da Universidade de Stony Brook, investiga esse ambiente oculto, focando em uma molécula de sinalização específica chamada IL33 e nas células imunológicas que respondem a ela. A IL33 é uma proteína encontrada naturalmente no revestimento de vasos sanguíneos saudáveis e maduros, atuando como um marcador de um estado calmo e estável. Quando os vasos sanguíneos são forçados a crescer rapidamente para alimentar um tumor, eles perdem esse marcador de calma e tornam-se ativos e em brotamento. O estudo também observa os mastócitos, um tipo de célula imunológica que carrega um receptor capaz de "ouvir" a IL33. A questão central era se o câncer lobular preserva um ambiente de vasos sanguíneos mais normal e estável em comparação ao câncer ductal, e se esse ambiente atrai uma população específica de mastócitos que possa influenciar o comportamento da doença.

Ao analisar dados genéticos de milhares de pacientes em três grandes bases de dados internacionais, os pesquisadores encontraram um padrão claro e consistente. Os tumores de câncer lobular de fato possuem uma rede de vasos sanguíneos que se assemelha ao tecido saudável encontrado em mamas normais. Esses tumores retêm altos níveis de IL33 em seus revestimentos vasculares e mostram menos sinais do crescimento frenético e de brotamento visto nos cânceres ductais. Ao mesmo tempo, os tumores lobulares são enriquecidos com mastócitos que carregam o receptor para a IL33. Isso cria um ecossistema distinto onde os vasos sanguíneos permanecem relativamente calmos e maduros, enquanto um tipo específico de célula imunológica se reúne nas proximidades. O estudo descartou a ideia de que essas diferenças fossem simplesmente decorrentes do fato de o câncer lobular possuir mais vasos sanguíneos no total; mesmo quando o número total de vasos foi contabilizado, os tumores lobulares ainda mostravam esse estado único e estável.

Os pesquisadores também utilizaram técnicas avançadas para mapear exatamente onde essas células estão localizadas no tecido. Eles confirmaram que a proteína IL33 é encontrada especificamente nas partes maduras e não brotantes dos vasos sanguíneos, enquanto os mastócitos se agrupam nessas mesmas áreas ricas em vasos. Esse arranjo espacial sugere uma relação coordenada entre os vasos sanguíneos e as células imunológicas, uma característica que é muito menos pronunciada no câncer ductal. O estudo explorou ainda se esse ambiente afeta a sobrevivência dos pacientes. Eles descobriram que, dentro do câncer lobular, tumores que apresentavam sinais de vasos sanguíneos agressivos e em brotamento tinham desfechos significativamente piores. Por outro outro lado, os tumores que mantinham o ambiente calmo e rico em IL33 tendiam a ter taxas de sobrevivência melhores. Esse achado manteve-se verdadeiro mesmo quando os pesquisadores observaram os cânceres ductais, onde um pequeno subgrupo de tumores com vasos altamente brotantes também enfrentava riscos muito maiores de morte.

Embora o estudo forneça um mapa detalhado desse cenário único, ele para antes de provar exatamente como essas células conversam entre si ou como esse ambiente faz com que o câncer se comporte da maneira que faz. Os dados mostram uma forte associação entre a presença desses vasos maduros e mastócitos e a biologia específica do câncer lobular, mas ainda não confirmam que um cause o outro. Os pesquisadores sugerem que a perda da proteína de adesão no câncer lobular pode permitir que o tumor deslize através do tecido existente sem precisar construir novos vasos sanguíneos caóticos, preservando assim o ambiente tranquilo que atrai essas células imunológicas específicas. Esse ecossistema vascular-imune distinto pode explicar por que o câncer lobular se espalha de forma diferente e retorna mais tarde do que outros tipos. O trabalho destaca que compreender o "bairro" onde um tumor vive é tão importante quanto compreender o próprio tumor, oferecendo uma nova maneira de pensar sobre o porquê de este tipo específico de câncer de mama permanecer tão desafiador de prever e tratar.