Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

Il tumore al seno non è una malattia singola, ma una collezione di condizioni distinte che si comportano in modi differenti. Tra queste, il carcinoma lobulare invasivo si distingue come una forma unica e spesso fraintesa. A differenza del più comune carcinoma duttale invasivo, che tende a crescere in ammassi cellulari stretti e coesivi, il cancro lobulare manca di una specifica proteina simile a una colla chiamata E-caderina. Senza questa proteina, le cellule cancerose non aderiscono tra loro; invece, si allontanano e infiltrano il tessuto mammario circostante in lunghe file di singoli elementi. Questa sottile differenza nel modo in cui le cellule si muovono e si dispongono ha a lungo interrogato i medici, in particolare perché il cancro lobulare ritorna spesso molti anni dopo il trattamento, molto tempo dopo che la finestra standard dei cinque anni di controllo si è chiusa. Per capire perché ciò accada, gli scienziati devono guardare oltre le cellule cancerose stesse ed esaminare l'ambiente in cui crescono, specificamente la rete di minuscoli vasi sanguigni che nutrono il tumore e le cellule immunitarie che vagano attraverso il tessuto.

Un nuovo studio di Jules Cohen della Stony Brook University investiga questo ambiente nascosto, concentrandosi su una specifica molecola di segnalazione chiamata IL33 e sulle cellule immunitarie che rispondono ad essa. IL33 è una proteina che si trova naturalmente nel rivestimento dei vasi sanguigni sani e maturi, agendo come un marcatore di uno stato calmo e stabile. Quando i vasi sanguigni sono costretti a crescere rapidamente per nutrire un tumore, perdono questo marcatore di calma e diventano attivi e in fase di germogliazione. Lo studio esamina anche i mastociti, un tipo di cellula immunitaria che trasporta un recettore capace di ascoltare l'IL33. La domanda centrale era se il cancro lobulare preservasse un ambiente vascolare più normale e stabile rispetto al cancro duttale, e se questo ambiente attirasse una popolazione specifica di mastociti che potrebbero influenzare il comportamento della malattia.

Analizzando i dati genetici di migliaia di pazienti attraverso tre grandi database internazionali, i ricercatori hanno trovato un modello chiaro e coerente. I tumori del cancro lobulare possiedono effettivamente una rete di vasi sanguigni che somiglia maggiormente al tessuto sano presente nei seni normali. Questi tumori mantengono alti livelli di IL33 nei rivestimenti dei vasi sanguigni e mostrano meno segni della crescita frenetica e di germogliazione osservata nei tumori duttali. Allo stesso tempo, i tumori lobulari sono arricchiti di mastociti che trasportano il recettore per l'IL33. Ciò crea un ecosistema distinto dove i vasi sanguigni rimangono relativamente tranquilli e maturi, mentre un tipo specifico di cellula immunitaria si raduna nelle vicinanze. Lo studio ha escluso l'idea che queste differenze fossero semplicemente dovute al fatto che il cancro lobulare avesse più vasi sanguigni complessivamente; anche quando il numero totale di vasi veniva considerato, i tumori lobulari mostravano comunque questo stato unico e stabile.

I ricercatori hanno anche utilizzato tecniche avanzate per mappare esattamente dove si trovano queste cellule all'interno del tessuto. Hanno confermato che la proteina IL33 si trova specificamente nelle parti mature e non in fase di germogliazione dei vasi sanguigni, mentre i mastociti si raggruppano in queste stesse aree ricche di vasi. Questa disposizione spaziale suggerisce una relazione coordinata tra i vasi sanguigni e le cellule immunitarie, una caratteristica che è molto meno pronunciata nel cancro duttale. Lo studio ha inoltre esplorato se questo ambiente influenzi la sopravvivenza dei pazienti. Hanno scoperto che, all'interno del cancro lobulare, i tumori che mostravano segni di vasi sanguigni aggressivi e in germogliazione presentavano esiti significativamente peggiori. Al contrario, i tumori che mantenevano l'ambiente calmo e ricco di IL33 tendevano ad avere tassi di sopravvivenza migliori. Questa scoperta rimane valida anche quando i ricercatori hanno osservato i tumori duttali, dove un piccolo sottogruppo di tumori con vasi altamente in fase di germogliazione affrontava rischi molto più elevati di morte.

Sebbene lo studio fornisca una mappa dettagliata di questo paesaggio unico, si ferma prima di provare esattamente come queste cellule comunichino tra loro o come questo ambiente causi il comportamento del tumore. I dati mostrano una forte associazione tra la presenza di questi vasi maturi e i mastociti e la specifica biologia del cancro lobulare, ma non confermano ancora che uno causi l'altro. I ricercatori suggeriscono che la perdita della proteina "colla" nel cancro lobulare possa permettere al tumore di scivolare attraverso il tessuto esistente senza la necessità di costruire nuovi vasi sanguigni caotici, preservando così l'ambiente tranquillo che attrae queste specifiche cellule immunitarie. Questo distinto ecosistema vascolare-immunitario potrebbe spiegare perché il cancro lobulare si diffonde diversamente e ritorna più tardi rispetto ad altri tipi. Il lavoro evidenzia che comprendere il quartiere in cui vive un tumore è importante quanto comprendere il tumore stesso, offrendo un nuovo modo di pensare al motivo per cui questa specifica forma di cancro al seno rimane così difficile da prevedere e trattare.