Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれ異なる挙動を示す、明確に異なる状態の集合体です。これらの中でも、浸潤性小葉癌は、独特でしばしば誤解されやすい形態として際立っています。細胞が密に集まった塊を作る傾向があるより一般的な浸潤性管癌とは異なり、小葉癌はE-カドヘリンと呼ばれる特定の接着タンパク質を欠いています。このタンパク質がないため、癌細胞は互いに結合せず、代わりにバラバラになり、長い一列の列をなして周囲の乳腺組織へと浸潤していきます。細胞の動き方や配列におけるこの微妙な違いは、医師たちを長年悩ませてきました。特に、小葉癌は標準的な5年間の経過観察期間を過ぎた後、治療から何年も経ってから再発することが多いためです。なぜこのようなことが起こるのかを理解するために、科学者たちは癌細胞そのものだけでなく、腫瘍に栄養を供給する微細な血管ネットワークや、組織内を徘徊する免疫細胞といった、癌が成長する環境に目を向ける必要があります。

ストーニーブルック大学のジュールス・コーエンによる新しい研究は、この隠れた環境に焦点を当て、特定のシグナル伝達分子であるIL33と、それに反応する免疫細胞を調査しています。IL33は、健康で成熟した血管の裏打ち（内皮）に自然に存在するタンパク質であり、穏やかで安定した状態の指標として機能します。血管が腫瘍に栄養を供給するために急速な成長を強いられると、この穏やかな指標を失い、活動的で芽吹いた状態になります。また、この研究は、IL33の声を聞くことができる受容体を備えた免疫細胞の一種であるマスト細胞（肥満細胞）についても調べています。中心となる問いは、小葉癌が管癌と比較して、より正常で安定した血管環境を維持しているのか、そしてその環境が、疾患の挙動に影響を与える可能性のある特定のタイプのマスト細胞を引き寄せているのかどうかという点でした。

3つの主要な国際的なデータベースから数千人の患者の遺伝データを分析することで、研究者たちは明確かつ一貫したパターンを見出しました。小葉癌の腫瘍は、確かに通常の乳房に見られる健康な組織に近い血管ネットワークを有していました。これらの腫瘍は、血管の内側に高いレベルのIL33を保持しており、管癌で見られるような慌ただしい、芽吹くような成長の兆候が少ないことが示されました。同時に、小僚癌は、IL33の受容体を運ぶマスト細胞が豊富に含まれています。これにより、血管は比較的静かで成熟した状態を保ちつつ、特定の種類の免疫細胞が集まるという、独特のエコシステムが形成されます。研究では、これらの違いが単に小葉癌の血管総数が多いことによるものではないという考えを排除しました。血管の総数を考慮に入れた場合でも、小葉癌の腫瘍は依然としてこの独特な安定状態を示していました。

研究者たちは、これらの細胞が組織内の正確にどこに位置しているかをマッピングするために、高度な技術を用いました。彼らは、IL33タンパク質が成熟した、芽吹いていない部分の血管に特異的に存在すること、そしてマスト細胞がこれらの血管が豊富な領域に集まっていることを確認しました。この空間的な配置は、血管と免疫細胞の間の調整された関係を示唆しており、これは管癌ではあまり顕著に見られない特徴です。研究ではさらに、この環境が患者の生存率にどのように影響するかを調査しました。その結果、小葉癌において、攻撃的な芽吹く血管の兆候を示す腫瘍は、生存率が有意に低いことが判明しました。逆に、穏やかでIL33が豊富な環境を維持している腫瘍は、生存率が高い傾向にありました。この発見は、非常に多くの芽吹く血管を持つ一部の腫瘍が死亡リスクの増大に直面するという、管癌のケースにおいても同様に成立しました。

この研究は、この独特な景観の詳細な地図を提供していますが、これらの細胞がどのように対話しているのか、あるいはこの環境がどのように癌の挙動を引き起こすのかを正確に証明するまでには至っていません。データは、成熟した血管とマスト細胞の存在と小葉癌の特定の生物学との間に強い関連性があることを示していますが、一方が他方を引き起こしていることをまだ確定させたわけではありません。研究者たちは、小葉癌における接着タンパク質の喪失によって、腫瘍が新しい混沌とした血管を構築する必要なく、既存の組織の間をすり抜けることができ、その結果、特定の免疫細胞を惹きつける静かな環境が維持されているのではないかと示唆しています。この独特な血管・免疫エコシステムは、なぜ小葉癌が他のタイプとは異なる形で広がり、より遅れて再発するのかを説明している可能性があります。この研究は、腫瘍がどのような「近所」に住んでいるかを理解することが、腫瘍そのものを理解することと同じくらい重要であることを強調しており、この特定の形態の乳がんがなぜ予測や治療において困難であり続けているのかについて、新しい考え方を提供しています。