Invasive lobular carcinoma is characterized by IL33-high differentiated endothelium and IL33 receptor-positive mast-cell enrichment

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities die op verschillende manieren gedrag vertonen. Onder deze vormen valt invasief lobulair carcinoom op als een unieke en vaak verkeerd begrepen vorm. In tegen tegenstelling tot het veel voorkomende invasieve ductale carcinoom, dat de neiging heeft om in dichte, samenhangende clusters van cellen te groeien, mist lobulair kanker een specifiek lijmachtig eiwit genaamd E-cadherine. Zonder dit eiwit plakken de kankercellen niet aan elkaar; in plaats daarvan drijven ze uit elkaar en infiltreren ze het omliggende borstweefsel in lange, enkelvoudige rijen. Dit subtiele verschil in de manier waarop de cellen bewegen en zich ordenen, heeft artsen lang gepuzzeld, vooral omdat lobulair kanker vaak vele jaren na de behandeling terugkeert, lang nadat de standaard vijfjaarlijkse controleperiode is verstreken. Om te begrijpen waarom dit gebeurt, moeten wetenschappers verder kijken dan de kankercellen zelf en het milieu onderzoeken waarin ze groeien, specifiek het netwerk van minuscule bloedvaten die de tumor voeden en de immuuncellen die door het weefsel dwalen.

Een nieuwe studie door Jules Cohen aan de Stony Brook University onderzoekt deze verborgen omgeving, met de focus op een specifiek signaalmolecuul genaamd IL33 en de immuuncellen die daarop reageren. IL33 is een eiwit dat van nature voorkomt in de wanden van gezonde, volwassen bloedvaten en fungeert als een marker voor een kalme, stabiele staat. Wanneer bloedvaten gedwongen worden om snel te groeien om een tumor te voeden, verliezen ze deze kalme marker en worden ze actief en ontspruitend. De studie kijkt ook naar mestcellen, een type immuuncel dat een receptor draagt die in staat is om naar IL33 te luisteren. De centrale vraag was of lobulair kanker een normalere, stabielere vaatomgeving behoudt vergeleken met ductaal kanker, en of deze omgeving een specifieke populatie mestcellen aantrekt die de ziekte mogelijk beïnvloedt.

Door genetische gegevens van duizenden patiënten uit drie grote internationale databases te analyseren, vonden de onderzoekers een duidelijk en consistent patroon. Lobulaire kankertumoren bezitten inderdaad een netwerk van bloedvaten dat meer lijkt op het gezonde weefsel dat in normale borsten wordt gevonden. Deze tumoren behouden hoge niveaus van IL33 in hun bloedvatwanden en vertonen minder tekenen van de hectische, ontspruitende groei die bij ductale kankers wordt gezien. Tegelijkertijd zijn lobulaire tumoren verrijkt met mestcellen die de receptor voor IL33 dragen. Dit creëert een afzonderlijk ecosysteem waar de bloedvaten relatief rustig en volwassen blijven, terwijl een specifiek type immuuncel in de buurt verzamelt. De studie sprak de gedachte tegen dat deze verschillen simpelweg te wijten waren aan het feit dat lobulair kanker in totaal meer bloedvaten heeft; zelfs toen rekening werd gehouden met het totale aantal vaten, vertoonden de lobulaire tumoren nog steeds deze unieke, stabiele staat.

De onderzoekers gebruikten ook geavanceerde technieken om precies in kaart te brengen waar deze cellen zich binnen het weefsel bevinden. Ze bevestigden dat het IL33-eiwit specifief aanwezig is in de volwassen, niet-ontspruitende delen van de bloedvaten, terwijl de mestcellen in dezelfde vaatrijke gebieden clusteren. Deze ruimtelijke ordening suggereert een gecoördineerde relatie tussen de bloedvaten en de immuuncellen, een kenmerk dat veel minder uitgesproken is bij ductale kanker. De studie onderzocht verder of deze omgeving de overleving van patiënten beïnvloedt. Ze ontdekten dat binnen lobulair kanker, tumoren die tekenen vertoonden van agressieve, ontspruitende bloedvaten, aanzienlijk slechtere uitkomsten hadden. Daarentegen hadden de tumoren die de kalme, IL33-rijke omgeving behielden, de neiging tot betere overlevingspercentages. Deze bevinding hield stand, zelfs toen de onderzoekers naar ductale kankers keken, waarbij een kleine subset van tumoren met zeer sterk ontspruitende vaten ook te maken kreeg met een veel hoger risico op overlijden.

Hoewel de studie een gedetailleerde kaart biedt van dit unieke landschap, stopt het bij het bewijzen van exact hoe deze cellen met elkaar communiceren of hoe deze omgeving de manier waarop de kanker zich gedraagt veroorzaakt. De gegevens tonen een sterke associatie aan tussen de aanwezigheid van deze volwassen vaten en mestcellen en de specifieke biologie van lobulair kanker, maar het bevestigt nog niet dat het ene het andere veroorzaakt. De onderzoekers suggereren dat het verlies van het lijm-eiwit in lobulair kanker de tumor mogelijk in staat stelt om door bestaand weefsel te glippen zonder nieuwe, chaotische bloedvaten te hoeven bouwen, waardoor de stille omgeving die deze specifieke immuuncellen aantrekt, behouden blijft. Dit onderscheidende vasculaire-immuun-ecosysteem kan verklaren waarom lobulair kanker anders verspreidt en later terugkeert dan andere typen. Het werk benadrukt dat het begrijpen van de buurt waarin een tumor leeft net zo belangrijk is als het begrijpen van de tumor zelf, wat een nieuwe manier biedt om na te denken over waarom dit specifieke type borstkanker zo moeilijk te voorspellen en te behandelen blijft.