Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response
تُظهر هذه الدراسة من المرحلة الثانية أن الجمع بين بنبروليزوماب وناب-باكليتاكسيل يُسفر عن ملف سمية يمكن السيطرة عليه وفعالية سريرية في سرطان الثدي النقيلي من نوع HR+/HER2-، بما في ذلك لدى المرضى الذين عولجوا مسبقاً بمثبطات CDK4/6، مع الكشف عن أن التنشيط المناعي التكيفي وحده غير كافٍ للاستجابة وتسليط الضوء على القيمة الإنذارية لنسبة الخلايا التائية عند خط الأساس.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات مختلفة، لكل منها سلوكها الخاص. أحد أكثر الأنواع شيوعاً هو النوع المدفوع بالهرمونات، وتحديداً الإستروجين أو البروجسترون، اللذين يعملان مثل الوقود لنمو الخلايا السرطانية. لقد عرف الأطباء منذ زمن طويل كيفية قطع إمدادات هذا الوقود باستخدام الأدوية الحاجبة للهرمونات، وبالنسبة للعديد من المريضات، فإن هذا النهج يعمل بشكل جيد لسنوات. ومع ذلك، عندما يعود السرطان وينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم، فإنه غالباً ما يتعلم كيف يتجاهل هذه الأدوية. في السنوات الأخيرة، توجه العلماء إلى استراتيجية مختلفة تسمى العلاج المناعي، والتي تعمل على تدريب الجهاز المناعي للجسم للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها. لقد حقق هذا النهج نجاحاً كبيراً لنوع آخر من سرطان الثدي الذي يفتقر إلى المستقبلات الهرمونية، لكنه واجه صعوبات في العمل مع النوع المدفوع بالهرمونات. والسبب هو أن هذه الأورام الإيجابية للهرمونات غالباً ما تكون أماكن هادئة بالنسبة للجهاز المناعي؛ فهي لا تجذب الكثير من الخلايا المناعية، مما يجعل من الصعب على الجسم رؤية السرطان كتهديد.
وضع فريق من الباحثين في جامعة نيويورك خطة لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم إيقاظ الجهاز المناعي في هذه الأورام الهادئة عن طريق الجمع بين دواء كيميائي قياسي وعامل علاج مناعي. وقد اختاروا علاجاً كيميائياً محدداً يسمى "ناب-باكليتاكسيل" (nab-paclitaxel)، المعروف بفعاليته وعدم حاجته إلى استخدام أدوية ستيرويدية مسبقة مكثفة قد تثبط الجهاز المناعي. وقد دمجوه مع "بيمبروليزوماب" (pembrolizumab)، وهو دواء يزيل المكابح عن الجهاز المناعي، مما يسمح له بالهجوم بحرية أكبر. شملت الدراسة عشرين مريضة مصابة بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي للهرمونات اللواتي جربن علاجات أخرى بالفعل. لم يكتفِ الباحثون بإعطاء الأدوية والانتظار لرؤية ما إذا كانت الأورام ستتقلص فحسب، بل أخذوا أيضاً عينات نسيجية صغيرة من الأورام في أوقات مختلفة أثناء العلاج. سمح لهم ذلك بمراقبة العالم المجهري داخل السرطان وهو يتغير في الوقت الفعلي، بحثاً عن أدلة حول سبب استجابة بعض المريضات بينما لم تستجب أخريات.
أظهرت النتائج أن هذا المزيج كان آمناً ويمكن التحكم فيه، مع عدم وجود آثار جانبية خطيرة غير متوقعة، ولكن معدل النجاح الإجمالي كان متواضعاً. من بين تسع عشرة مريضة أمكن تقييمهن، شهدت خمس منهن تقلص أورامهن بشكل ملحوظ، وشهدت سبع منهن استقرار المرض لفترة من الزمن. أما المريضات المتبقيات فقد استمر السرط de لديهن في النمو رغم العلاج. وفي المتوسط، كان الوقت قبل أن يبدأ السرطان في النمو مرة أخرى حوالي أربعة أشهر، وكان متوسط الوقت الذي عاشته المريضات بعد بدء العلاج حوالي خمسة عشر شهراً ونصف. ورغم أن هذه الأرقام ليست علاجاً شافياً، إلا أنها تضاهي ما وجدته دراسات أخرى عند استخدام العلاج الكيميائي وحده أو مع أدوية أخرى لهذا النوع المحدد من السرطان. وأشار الباحثون إلى أن العلاج كان فعالاً بشكل خاص لمجموعة صغيرة من المريضات اللواتي تناولن سابقاً فئة من الأدوية تسمى مثبطات "CDK4/6"، مما يشير إلى أن التاريخ العلاجي للمريضة قد يكون أكثر أهمية من مظهر الورم في البداية.
ولفهم سبب نجاح العلاج مع البعض وفشله مع الآخرين، نظر العلماء بعمق داخل عينات الورم. فحصوا الخلايا المناعية التي تعيش داخل أنسجة السرطان والرسائل الجينية التي ترسلها الخلايا الورمية. ووجدوا أن مجرد وجود خلايا مناعية في البداية لم يكن كافياً للتنبؤ بمن ستتحسن حالتها. بدلاً من ذلك، بدا أن المفتاح يكمكم في كيفية تفاعل الورم مع العلاج. ففي المريضات اللواتي استجبن جيداً، بدا أن العلاج يغير البيئة داخل الورم، مما يجعله أكثر ترحيباً بالجهاز المناعي. وبدت الخلايا السرطانية لدى هؤلاء المريضات تمتلك ملفاً جينياً يسمح لها بالتكيف مع الهجوم المناعي. في المقابل، كانت الأورام التي استمرت في النمو تهيمن عليها غالباً إشارات تأمر الخلايا بالانقسام بسرعة ومقاومة الموت، مما يؤدي عملياً إلى التغلب على محاولات الجهاز المناعي للمقاومة.
جاء أحد الاكتشافات الأكثر إثارة للاهتمام من النظر في تنوع الخلايا المناعية. وجد الباحثون أن المريضات اللواتي عشن لفترة أطول كان لديهن نسبة أعلى من الخلايا التائية (T-cells)، وهي نوع من جنود الجهاز المناعي، في أورامهن في بداية الدراسة. يشير هذا إلى أن الحالة الأساسية للجهاز المناعي داخل الورم هي عامل حاسم. ومع ذلك، أظهرت الدراسة أيضاً أن الجهاز المناعي وحده لم يكن كافياً. فحتى عندما نجح العلاج في تنشيط الخلايا المناعية، إذا كانت الخلايا الورمية عدوانية للغاية أو تمتلك برامج داخلية قوية للبقاء، فإن الهجوم يفشل. كان الأمر يشبه محاولة إيقاف قطار جامح بدفعة صغيرة؛ قد تكون الدفعة قوية، ولكن إذا كان القطار ثقيلاً وسريعاً، فلن يتوقف. وخلص الباحثون إلى أنه لكي ينجح العلاج المناعي في سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات، فإنه يحتاج على الأرجح إلى الجمع مع استراتيجيات أخرى تبطئ النمو السريع للورم وتضعف دفاعاته، بدلاً من الاعتماد على الجهاز المناعي وحده.
لم تجد الدراسة اختباراً بسيطاً واحداً يمكنه التنبؤ بمن سيستفيد من هذا المزيج المحدد من الأدوية. فبينما كانت بعض المريضات لديهن مستويات عالية من بروتين يسمى "PD-L1"، والذي يُستخدم غالباً كعلامة لنجاح العلاج المناعي، فإن العديد من المريضات اللواتي استجبن جيداً كنّ يمتلكن مستويات منخفضة من هذا البروتين في البداية. وهذا يشير إلى أن العلامات المعتادة المستخدمة لأنواع أخرى من السرطان لا تعمل بشكل جيد هنا. وأكد الباحثون أن نتائجهم استكشافية، مما يعني أنها تقدم أفكاراً واتجاهات جديدة للبحوث المستقبلية بدلاً من تقديم إجابات نهائية. ويقترحون أن التجارب المستقبلية يجب أن تركز على اختيار المريضات بناءً على صورة أكثر اكتمالاً لبيولوجيا الأورام لديهن، من خلال النظر في كل من البيئة المناعية والدفع الجيني للنمو الخاص بالورم. وإلى أن يتم تطوير مثل هذه الأساليب، فإن استخدام العلاج المناعي بشكل واسع لجميع المريضات بهذا النوع من سرطان الثدي لا يدعمه الدليل، ولكن الباب يظل مفتوحاً لمجموعة مختارة بعناية من المريضات اللواتي قد يستفدن من ذلك.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.