Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response
यह चरण II अध्ययन प्रदर्शित करता है कि पेम्ब्रोलिज़ुमैब (pembrolizumab) को नैब-पैक्लिटैक्सेल (nab-paclitaxel) के साथ संयोजित करने से HR+/HER2- मेटास्टैटिक स्तन कैंसर में, जिसमें वे रोगी भी शामिल हैं जिनका पूर्व में CDK4/6 इनहिबिटर्स से उपचार किया गया है, एक प्रबंधनीय विषाक्तता प्रोफ़ाइल और नैदानिक प्रभावकारिता प्राप्त होती है, जबकि यह भी प्रकट होता है कि केवल अनुकूलन योग्य प्रतिरक्षा सक्रियण (adaptive immune activation) ही प्रतिक्रिया के लिए पर्याप्त नहीं है और आधारभूत टी-सेल अंश (baseline T-cell fraction) के रोगसूचक मूल्य (prognostic value) पर प्रकाश डालता है।
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स्तन कैंसर एक एकल बीमारी नहीं है बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक अपने तरीके से व्यवहार करती है। सबसे सामान्य प्रकारों में से एक हार्मोन, विशेष रूप से एस्ट्रोजन या प्रोजेस्टेरोन द्वारा संचालित होता है, जो कैंसर कोशिकाओं के बढ़ने के लिए ईंधन की तरह कार्य करते हैं। डॉक्टर लंबे समय से जानते हैं कि इस ईंधन की आपूर्ति को रोकने के लिए हार्मोन-ब्लॉकिंग दवाओं का उपयोग कैसे किया जाता है, और कई रोगियों के लिए, यह दृष्टिकोण वर्षों तक अच्छी तरह काम करता है। हालांकि, जब कैंसर वापस आता है और शरीर के अन्य हिस्सों में फैलता है, तो यह अक्सर इन दवाओं को अनदेखा करना सीख जाता है। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने इम्यूनोथेरेपी नामक एक अलग रणनीति की ओर रुख किया है, जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) को कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित करती है। यह दृष्टिकोण हार्मोन रिसेप्टर्स की कमी वाले स्तन कैंसर के एक अलग प्रकार के लिए एक बड़ी सफलता रहा है, लेकिन यह हार्मोन-संचालित प्रकार के लिए संघर्ष करता रहा है। इसका कारण यह है कि हार्मोन-पॉजिटिव ट्यूमर अक्सर प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए शांत स्थान होते हैं; वे बहुत कम प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं, जिससे शरीर के लिए कैंसर को खतरे के रूप में देखना कठिन हो जाता है।
न्यूयॉर्क यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह देखने के लिए हाथ मिलाया कि क्या वे एक मानक कीमोथेरेपी दवा को एक इम्यूनोथेरेपी एजेंट के साथ जोड़कर इन शांत ट्यूमर में प्रतिरक्षा प्रणाली को जगा सकते हैं। उन्होंने एक विशिष्ट कीमोथेरेपी चुनी जिसे नैब-पैकलिटैक्सेल (nab-paclitaxel) कहा जाता है, जो प्रभावी मानी जाती है और इसके लिए भारी स्टेरॉयड प्रीमेडिकेशन की आवश्यकता नहीं होती है जो प्रतिरक्षा प्रणाली को दबा सकता है। उन्होंने इसे पेम्ब्रोलिज़ुमैब (pembrolizumab) के साथ जोड़ा, जो प्रतिरक्षा प्रणाली से ब्रेक हटा देता है, जिससे यह अधिक स्वतंत्र रूप से हमला कर पाती है। इस अध्ययन में मेटास्टैटिक हार्मोन-पॉजिटिव स्तन कैंसर के बीस मरीज शामिल थे जिन्होंने पहले ही अन्य उपचार आजमा लिए थे। शोधकर्ताओं ने केवल दवाएं नहीं दीं और परिणाम का इंतजार नहीं किया; उन्होंने उपचार के दौरान विभिन्न समय पर ट्यूमर के छोटे ऊतक नमूने भी लिए। इसने उन्हें वास्तविक समय में कैंसर के भीतर सूक्ष्म दुनिया को बदलते हुए देखने की अनुमति दी, ताकि यह पता लगाया जा सके कि कुछ मरीज क्यों प्रतिक्रिया दे रहे थे जबकि अन्य क्यों नहीं।
परिणामों ने दिखाया कि यह संयोजन सुरक्षित और प्रबंधनीय था, जिसमें कोई अप्रत्याशित गंभीर दुष्प्रभाव नहीं थे, लेकिन समग्र सफलता दर मामूली थी। उन्नीस मरीजों में से, जिनमें से मूल्यांकन किया जा सकता था, पांच में ट्यूमर काफी सिकुड़ गया और सात में उनकी बीमारी एक अवधि के लिए स्थिर रही। शेष मरीजों में उपचार के बावजूद कैंसर बढ़ता रहा। औसतन, कैंसर के फिर से बढ़ने से पहले का समय लगभग चार महीने था, और उपचार शुरू करने के बाद मरीजों के जीवित रहने का औसत समय लगभग पंद्रह और आधा महीने था। हालांकि ये संख्याएं इलाज नहीं हैं, लेकिन ये अन्य अध्ययनों के समान हैं जो अकेले कीमोथेरेपी या अन्य दवाओं के साथ इस विशिष्ट प्रकार के कैंसर के लिए किए गए थे। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि यह उपचार विशेष रूप से उन मरीजों के समूह के लिए अच्छा काम कर रहा था जिन्होंने पहले CDK4/6 इनहिबिटर्स नामक दवाओं के एक वर्ग का सेवन किया था, जो यह सुझाव देता है कि रोगी के उपचार का इतिहास, शुरुआत में ट्यूमर की उपस्थिति से अधिक महत्वपूर्ण हो सकता है।
यह समझने के लिए कि उपचार कुछ के लिए क्यों काम कर गया और दूसरों के लिए क्यों नहीं, वैज्ञानिकों ने ट्यूमर के नमूनों के भीतर गहराई से देखा। उन्होंने कैंसर ऊतक के भीतर जीवित प्रतिरक्षा कोशिकाओं और ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा भेजे जा रहे आनुवंशिक संदेशों की जांच की। उन्होंने पाया कि शुरुआत में केवल प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उपस्थिति ही यह भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त नहीं थी कि कौन बेहतर होगा। इसके बजाय, मुख्य कारक यह था कि ट्यूमर उपचार के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देता है। जिन मरीजों ने अच्छी प्रतिक्रिया दी, उनमें उपचार ने ट्यूमर के भीतर के वातावरण को बदलने में मदद की, जिससे वह प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अधिक स्वागत योग्य बन गया। इन मरीजों की कैंसर कोशिकाएं ऐसी आनुवंशिक प्रोफाइल वाली थीं जो प्रतिरक्षा हमले के अनुकूल ढल सकती थीं। इसके विपरीत, बढ़ते रहने वाले ट्यूमर अक्सर उन संकेतों से हावी थे जो कोशिकाओं को तेजी से विभाजित होने और मृत्यु का विरोध करने का निर्देश देते थे, जो अनिवार्य रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली के जवाबी हमलों को पछाड़ देते थे।
एक दिलचस्प खोज तब हुई जब शोधकर्ताओं ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं की विविधता को देखा। शोधकर्ताओं ने पाया कि जो मरीज लंबे समय तक जीवित रहे, उनके ट्यूमर में अध्ययन की शुरुआत में ही टी-सेल्स (T-cells), जो एक प्रकार के प्रतिरक्षा सैनिक हैं, का उच्च अंश मौजूद था। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर के भीतर प्रतिरक्षा प्रणाली की आधारभूत स्थिति एक महत्वपूर्ण कारक है। हालांकि, अध्ययन ने यह भी दिखाया कि केवल प्रतिरक्षा प्रणाली ही पर्याप्त नहीं थी। भले ही उपचार ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सफलतापूर्वक सक्रिय कर दिया हो, यदि ट्यूमर कोशिकाएं बहुत आक्रामक थीं या उनके पास जीवित रहने के लिए मजबूत आंतरिक कार्यक्रम थे, तो हमला विफल हो गया। यह एक भागती हुई ट्रेन को एक छोटे धक्के से रोकने की कोशिश करने जैसा था; धक्का मजबूत हो सकता है, लेकिन यदि ट्रेन बहुत भारी और तेज है, तो वह नहीं रुकेगी। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हार्मोन-पॉजिटिव स्तन कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के काम करने के लिए, इसे संभवतः उन रणनीतियों के साथ जोड़ने की आवश्यकता है जो ट्यूमर की तीव्र वृद्धि को धीमा करती हैं और उसके बचाव को कमजोर करती हैं, न कि केवल प्रतिरक्षा प्रणाली पर निर्भर रहना।
अध्ययन में ऐसा कोई एकल सरल परीक्षण नहीं मिला जो यह भविष्यवाणी कर सके कि इस विशिष्ट दवाओं के संयोजन से किसे लाभ होगा। हालांकि कुछ मरीजों में PD-L1 नामक प्रोटीन का उच्च स्तर था, जो इम्यूनोथेरेपी की सफलता के लिए एक मार्कर के रूप में उपयोग किया जाता है, लेकिन वास्तव में बेहतर प्रतिक्रिया देने वाले कई मरीजों में शुरुआत में इस प्रोटीन का स्तर कम था। यह इंगित करता है कि अन्य प्रकार के कैंसर के लिए उपयोग किए जाने वाले सामान्य मार्कर यहाँ ठीक से काम नहीं करते हैं। शोधकर्ताओं ने जोर दिया कि उनके निष्कर्ष अन्वेषणात्मक हैं, जिसका अर्थ है कि वे निश्चित उत्तरों के बजाय भविष्य के अनुसंधान के लिए नए विचार और दिशाएं प्रदान करते हैं। वे सुझाव देते हैं कि भविष्य के परीक्षणों को रोगी के चयन के लिए ट्यूमर के जीव विज्ञान की अधिक पूर्ण तस्वीर पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए, जिसमें प्रतिरक्षा वातावरण और बढ़ने के लिए ट्यूमर का अपना आनुवंशिक चालक, दोनों शामिल हों। जब तक ऐसे तरीके विकसित नहीं हो जाते, इस प्रकार के स्तन कैंसर के सभी रोगियों के लिए व्यापक रूप से इम्यूनोथेरेपी का उपयोग करने का समर्थन साक्ष्य द्वारा नहीं किया जाता है, लेकिन उन सावधानीपूर्वक चयनित रोगियों के लिए दरवाजा खुला है जो अभी भी लाभान्वित हो सकते हैं।
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