Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

O câncer de mama não é uma doença única, mas sim um conjunto de diferentes condições, cada uma comportando-se à sua própria maneira. Um dos tipos mais comuns é impulsionado por hormônios, especificamente estrogênio ou progesterona, que atuam como combustível para o crescimento das células cancerígenas. Os médicos há muito sabem como cortar esse suprimento de combustível usando drogas bloqueadoras de hormônios e, para muitos pacientes, essa abordagem funciona bem por anos. No entanto, quando o câncer retorna e se espalha para outras partes do corpo, ele frequentemente aprende a ignorar essas drogas. Nos últimos anos, os cientistas voltaram-se para uma estratégia diferente chamada imunoterapia, que treina o próprio sistema imunológico do corpo para reconhecer e atacar as células cancerígenas. Essa abordagem tem sido um grande sucesso para um tipo diferente de câncer de mama que carece de receptores hormonais, mas teve dificuldades em funcionar no tipo impulsionado por hormônios. A razão é que esses tumores hormônio-positivos são frequentemente lugares silenciosos para o sistema imunológico; eles não atraem muitas células imunes, tornando difícil para o corpo ver o câncer como uma ameaça.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Nova York partiu para ver se conseguiriam despertar o sistema imunológico nesses tumores silenciosos combinando uma droga de quimioterapia padrão com um agente de imunoterapia. Eles escolheram uma quimioterapia específica chamada nab-paclitaxel, que é conhecida por ser eficaz e não requer premedicação pesada com esteroides que possa suprimir o sistema imunológico. Eles a combinaram com o pembrolizumabe, uma droga que remove os freios do sistema imunológico, permitindo que ele ataque mais livremente. O estudo envolveu vinte pacientes com câncer de mama metastático hormônio-positivo que já haviam tentado outros tratamentos. Os pesquisadores não apenas administraram as drogas e esperaram para ver se os tumores diminuiriam; eles também coletaram pequenas amostras de tecido dos tumores em diferentes momentos durante o tratamento. Isso permitiu que observassem o mundo microscópico dentro do câncer mudar em tempo real, procurando pistas sobre por que alguns pacientes responderam enquanto outros não.

Os resultados mostraram que a combinação foi segura e gerenciável, sem efeitos colaterais graves inesperados, mas a taxa de sucesso geral foi modesta. Dos dezenove pacientes que puderam ser avaliados, cinco viram seus tumores diminuírem significativamente e sete viram sua doença permanecer estável por um período de tempo. Os pacientes restantes viram seu câncer continuar crescendo apesar do tratamento. Em média, o tempo antes que o câncer começasse a crescer novamente foi de cerca de quatro meses, e o tempo médio que os pacientes viveram após o início do tratamento foi de cerca de quinze meses e meio. Embora esses números não sejam uma cura, são comparáveis ao que outros estudos encontraram ao usar quimioterapia sozinha ou com outras drogas para este tipo específico de câncer. Os pesquisadores observaram que o tratamento funcionou particularmente bem para um pequeno grupo de pacientes que haviam tomado anteriormente uma classe de drogas chamadas inibidores de CDK4/6, sugerindo que o histórico de tratamento de um paciente pode importar mais do que a aparência do tumor no início.

Para entender por que o tratamento funcionou para alguns e não para outros, os cientistas olharam profundamente dentro da amostra do tumor. Eles examinaram as células imunes que vivem no tecido canceroso e as mensagens genéticas que as células tumorais estavam enviando. Descobriram que simplesmente ter células imunes presentes no início não era suficiente para prever quem melhoraria. Em vez disso, a chave parecia ser como o tumor reagia ao tratamento. Nos pacientes que responderam bem, o tratamento pareceu mudar o ambiente dentro do tumor, tornando-o mais acolhedor para o sistema imunológico. As células cancerígenas nesses pacientes pareciam ter um perfil genético que permitia que elas se adaptassem ao ataque imunológico. Em contraste, os tumores que continuaram a crescer eram frequentemente dominados por sinais que diziam às células para se dividirem rapidamente e resistirem à morte, essencialmente sobrecarregando as tentativas do sistema imunológico de lutar contra.

Uma das descobertas mais interessantes veio de observar a diversidade das células imunes. Os pesquisadores descobriram que os pacientes que viveram mais tempo tinham uma fração maior de células T, um tipo de soldado imunológico, em seus tumores no início do estudo. Isso sugere que o estado basal do sistema imunológico dentro do tumor é um fator crucial. No entanto, o estudo também mostrou que o sistema imunológico sozinho não era suficiente. Mesmo quando o tratamento conseguiu ativar as células imunes, se as células tumorais fossem muito agressivas ou tivessem programas internos fortes de sobrevivência, o ataque falhava. Era como tentar parar um trem desgovernado com um pequeno empurrão; o empurrão pode ser forte, mas se o trem for muito pesado e rápido, ele não vai parar. Os pesquisadores concluíram que, para a imunoterapia funcionar no câncer de mama hormônio-positivo, ela provavelmente precisa ser combinada com outras estratégias que retardem o crescimento rápido do tumor e enfraqueçam suas defesas, em vez de depender apenas do sistema imunológico.

O estudo não encontrou um teste simples único que pudesse prever quem se beneficiaria desta combinação específica de drogas. Embora alguns pacientes tivessem níveis elevados de uma proteína chamada PD-L1, que é frequentemente usada como um marcador para o sucesso da imunoterapia, muitos dos pacientes que responderam bem tinham, na verdade, baixos níveis dessa proteína no início. Isso indica que os marcadores usuais usados para outros tipos de câncer não funcionam bem aqui. Os pesquisadores enfatizaram que suas descobertas são exploratórias, o que significa que oferecem novas ideias e direções para pesquisas futuras, em vez de respostas definitivas. Eles sugerem que os ensaios futuros devem focar na seleção de pacientes baseando-se em uma visão mais completa da biologia de seu tumor, olhando tanto para o ambiente imunológico quanto para o próprio impulso genético do tumor para crescer. Até que esses métodos sejam desenvolvidos, o uso da imunoterapia amplamente para todos os pacientes com este tipo de câncer de mama não é sustentado pelas evidências, mas a porta permanece aberta para um grupo cuidadosamente selecionado de pacientes que ainda podem se beneficiar.