Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, von denen jeder auf seine eigene Weise verläuft. Einer der häufigsten Typen wird durch Hormone angetrieben, spezifisch durch Östrogen oder Progesteron, die wie Treibstoff für das Wachstum der Krebszellen wirken. Ärzte wissen schon lange, wie man diese Treibstoffzufuhr unterbindet, indem man hormonblockierende Medikamente einsett, und für viele Patientinnen funktioniert dieser Ansatz über Jahre hinweg gut. Wenn der Krebs jedoch zurückkehrt und in andere Körperteile streut, lernt er oft, diese Medikamente zu ignorieren. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler eine andere Strategie namens Immuntherapie verfolgt, bei der das körpereigene Immunsystem darauf trainiert wird, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Dieser Ansatz war ein großer Erfolg für eine andere Art von Brustkrebs, der keine Hormonrezeptoren besitzt, hat aber bei der hormongetriebenen Art Schwierigkeiten. Der Grund dafür ist, dass diese hormonpositiven Tumore oft „stille Orte“ für das Immunsystem sind; sie ziehen nicht viele Immunzellen an, was es dem Körper erschwert, den Krebs als Bedrohung wahrzunehmen.

Ein Forschungsteam der New York University setzte sich zum Ziel zu untersuchen, ob sie das Immunsystem in diesen stillen Tumoren aktivieren könnten, indem sie ein Standard-Chemotherapeutikum mit einem Immuntherapie-Wirkstoff kombinieren. Sie wählten ein spezifisches Chemotherapeutikum namens Nab-Paclitaxel, das für seine Wirksamkeit bekannt ist und keine schwere Steroid-Vorbehandlung erfordert, die das Immunsystem unterdrücken könnte. Sie kombinierten es mit Pembrolizumab, einem Medikament, das die Bremsen des Immunsystems löst und es ermöglicht, freier anzugreifen. Die Studie umfasste zwanzig Patientinnen mit metastasiertem hormonpositivem Brustkrebs, die bereits andere Behandlungen hinter sich hatten. Die Forscher gaben nicht einfach nur die Medikamente und warteten ab, ob die Tumore schrumpften; sie entnahmen auch zu verschiedenen Zeiten während der Behandlung kleine Gewebeproben aus den Tumoren. Dies ermöglichte es ihnen, die mikroskopische Welt innerhalb des Krebses in Echtzeit zu beobachten und nach Hinweisen darauf zu suchen, warum manche Patientinnen ansprachen, während andere es nicht taten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination sicher und handhabbar war, ohne unerwartete schwere Nebenwirkungen, aber die allgemeine Erfolgsrate war moderat. Von den neunzehn Patientinnen, die ausgewertet werden konnten, sahen fünf, dass ihre Tumore signifikant schrumpften, und sieben sahen, dass ihre Krankheit über einen Zeitraum stabil blieb. Bei den verbleibenden Patientinnen wuchs der Krebs trotz der Behandlung weiter. Im Durchschnitt betrug die Zeit, bis der Krebs wieder zu wachsen begann, etwa vier Monate, und die durchschnittliche Zeit, die die Patientinnen nach Beginn der Behandlung lebten, betrug etwa fünfzehn und ein halb Monate. Obwohl diese Zahlen keine Heilung darstellen, sind sie vergleichbar mit dem, was andere Studien gefunden haben, wenn sie Chemotherapie allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten für diesen spezifischen Typ von Krebs einsetzen. Die Forscher merkten an, dass die Behandlung besonders gut bei einer kleinen Gruppe von Patientinnen funktionierte, die zuvor eine Klasse von Medikamenten namens CDK4/6-Inhibitoren eingenommen hatten, was darauf hindeutet, dass die Behandlungshistorie einer Patientin wichtiger sein könnte als das Erscheinungsbild des Tumors zu Beginn.

Um zu verstehen, warum die Behandlung bei einigen funktionierte und bei anderen nicht, blickten die Wissenschaftler tief in die Tumorproben. Sie untersuchten die im Krebsgewebe lebenden Immunzellen und die genetischen Botschaften, die die Tumorzellen aussendeten. Sie fanden heraus, dass die bloße Anwesenheit von Immunzellen zu Beginn nicht ausreichte, um vorherzusagen, wer gesund werden würde. Stattdessen schien der Schlüssel darin zu liegen, wie der Tumor auf die Behandlung reagierte. Bei den Patientinnen, die gut ansprachen, schien die Behandlung die Umgebung innerhalb des Tumors zu verändern und ihn für das Immunsystem empfänglicher zu machen. Die Krebszellen bei diesen Patientinnen schienen über ein genetisches Profil zu verfügen, das es ihnen ermöglichte, sich an den Immunangriff anzupassen. Im Gegensatz dazu wurden die Tumore, die weiterwuchsen, oft von Signalen dominiert, die den Zellen befahlen, sich schnell zu teilen und den Tod zu widerstehen, was die Versuche des Immunsystems, zurückzukämpfen, im Wesentlichen überlagerte.

Eine der interessantesten Entdeckungen ergab sich aus der Betrachtung der Diversität der Immunzellen. Die Forscher fanden heraus, dass Patientinnen, die länger lebten, zu Beginn der Studie einen höheren Anteil an T-Zellen – einer Art von Immun-Soldaten – in ihren Tumoren hatten. Dies deutet darauf hin, dass der Basiszustand des Immunsystems innerhalb des Tumors ein entscheidender Faktor ist. Die Studie zeigte jedoch auch, dass das Immunsystem allein nicht ausreichte. Selbst wenn die Behandlung die Immunzellen erfolgreich aktivierte, scheiterte der Angriff, wenn die Tumorzellen zu aggressiv waren oder über starke interne Überlebensprogramme verfügten. Es war wie der Versuch, einen entgleisenden Zug mit einem kleinen Stoß aufzuhalten; der Stoß mag stark sein, aber wenn der Zug zu schwer und schnell ist, wird er nicht anhalten. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Immuntherapie bei hormonpositivem Brustkrebs wahrscheinlich mit anderen Strategien kombiniert werden muss, die das schnelle Wachstum des Tumors verlangsamen und seine Abwehrkräfte schwächen, anstatt sich allein auf das Immunsystem zu verlassen.

Die Studie fand keinen einzelnen einfachen Test, der vorhersagen könnte, wer von dieser spezifischen Kombination von Medikamenten profitieren würde. Während einige Patientinnen einen hohen Spiegel eines Proteins namens PD-L1 aufwiesen, das oft als Marker für den Erfolg einer Immuntherapie verwendet wird, hatten viele der Patientinnen, die gut ansprachen, zu Beginn tatsächlich niedrige Werte dieses Proteins. Dies deutet darauf hin, dass die üblichen Marker, die für andere Krebsarten verwendet werden, hier nicht gut funktionieren. Die Forscher betonten, dass ihre Erkenntnisse explorativ sind, was bedeutet, dass sie neue Ideen und Richtungen für die zukünftige Forschung bieten, statt definitive Antworten zu liefern. Sie schlagen vor, dass zukünftige Studien darauf fokussieren sollten, Patientinnen basierend auf einem vollständigeren Bild ihrer Tumorbiologie auszuwählen, indem sie sowohl das Immunmilieu als auch den eigenen genetischen Antrieb des Tumors zur Vermehrung betrachten. Bis solche Methoden entwickelt sind, ist die breite Anwendung der Immuntherapie für alle Patientinnen mit dieser Art von Brustkrebs durch die Beweislage nicht gestützt, aber die Tür steht offen für eine sorgfältig ausgewählte Gruppe von Patientinnen, die dennoch profitieren könnten.