Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response
이 임상 2상 연구는 펨브롤리주맙과 나브-파클리탁셀을 병용하는 것이 CDK4/6 억제제에 의해 이전에 치료받은 환자를 포함하여 HR+/HER2- 전이성 유방암에서 관리 가능한 독성 프로파일과 임상적 효능을 나타낸다는 것을 입증하는 동시에, 적응 면역 활성화만으로는 반응을 일으키기에 불충분하다는 점을 밝히고 기저 T세포 분율의 예후적 가치를 강조한다.
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유방암은 단일 질병이 아니라 각각 고유한 방식으로 작동하는 다양한 상태들의 집합체입니다. 가장 흔한 유형 중 하나는 호르몬, 구체적으로는 에스트로겐이나 프로게스테론에 의해 유발되는데, 이들은 암세포가 성장하는 데 있어 연료와 같은 역할을 합니다. 의사들은 오랫동안 호르몬 차단제를 사용하여 이 연료 공급을 차단하는 방법을 알고 있었으며, 많은 환자에게 이 접근법은 수년간 효과적으로 작용했습니다. 그러나 암이 재발하여 신체의 다른 부위로 전이될 때, 암은 종종 이러한 약물들을 무시하는 법을 배웁니다. 최근 몇 년 동안 과학자들은 면역 체계가 암세포를 인식하고 공격하도록 훈련시키는 면역 항암제라는 다른 전략에 주목해 왔습니다. 이 접근법은 호르몬 수용체가 없는 다른 유형의 유방암에는 큰 성공을 거두었지만, 호르몬 유도형 유방암에서는 어려움을 겪어 왔습니다. 그 이유는 이러한 호르몬 양성 종양들이 면역 체계에게는 종종 조용한 장소이기 때문입니다. 즉, 면역 세포를 많이 끌어들이지 못해 신체가 암을 위협으로 인식하기 어렵게 만듭니다.
뉴욕 대학교의 연구팀은 표준 화학 요법 약물과 면역 항암제를 결 조합하여 이 조용한 종양 속에서 면역 체계를 깨울 수 있을지 알아보기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 효과적인 것으로 알려져 있고 면역 체계를 억제할 수 있는 과도한 스테로이드 사전 처치가 필요하지 않은 nab-pac리탁셀(nab-paclitaxel)이라는 특정 화학 요법 약물을 선택했습니다. 그들은 면역 체계의 브레이크를 제거하여 더 자유롭게 공격할 수 있도록 하는 약물인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 이와 결합했습니다. 이 연구는 이미 다른 치료를 시도했던 전이성 호르몬 양성 유방암 환자 20명을 대상으로 진행되었습니다. 연구진은 단순히 약물을 투여하고 종양이 줄어들기를 기다린 것이 아니라, 치료 과정 중 서로 다른 시점에 종양에서 작은 조직 샘플을 채취했습니다. 이를 통해 그들은 암 내부의 미시 세계가 실시간으로 어떻게 변하는지 관찰하며, 왜 어떤 환자들은 반응하고 다른 이들은 그렇지 않은지에 대한 단서를 찾고자 했습니다.
결과를 보면 이 조합은 안전하고 관리 가능한 수준이었으며, 예상치 못한 심각한 부작에 의한 부작로는 없었으나 전체적인 성공률은 완만했습니다. 평가가 가능했던 19명의 환자 중 5명은 종양이 눈에 띄게 줄어들었고, 7명은 일정 기간 질병이 안정된 상태를 유지했습니다. 나머지 환자들은 치료에도 불구하고 암이 계속 성장했습니다. 평균적으로 암이 다시 성장하기 전까지의 시간은 약 4개월이었으며, 치료 시작 후 환자들이 생존한 평균 시간은 약 15.5개월이었습니다. 이 수치들이 완치를 의미하는 것은 아니지만, 이 특정 유형의 암에 대해 화학 요법 단독 또는 다른 약물과 함께 사용했을 때의 다른 연구 결과들과 비교할 만한 수준입니다. 연구진은 이 치료가 CDK4/6 억제제라고 불리는 약물 계열을 이전에 복용했던 소수의 환자들에게 특히 잘 작용했다는 점에 주목했으며, 이는 환자의 과거 치료 이력이 초기 종양의 외형보다 더 중요할 수 있음을 시사합니다.
치료가 왜 일부에게는 효과적이고 다른 이들에게는 그렇지 않은지 이해하기 위해, 과학자들은 종양 샘플 내부를 깊숙이 조사했습니다. 그들은 암 조직 내에 살고 있는 면역 세포와 종양 세포가 보내는 유전적 메시지를 검사했습니다. 그들은 단순히 시작 시점에 면역 세포가 존재하는 것만으로는 누가 호전될지 예측하기에 충분하지 않다는 것을 발견했습니다. 대신, 핵심은 종양이 치료에 어떻게 반응하느냐에 있는 듯했습니다. 잘 반응한 환자들의 경우, 치료가 종양 내부의 환경을 변화시켜 면역 체계가 더 잘 받아들일 수 있도록 만든 것으로 나타났습니다. 이 환자들의 암세포는 면역 공격에 적응할 수 있는 유전적 프로필을 가지고 있었습니다. 반면, 계속 성장한 종양들은 세포가 빠르게 분열하고 사멸에 저항하도록 명령하는 신호들에 의해 지배되었으며, 이는 본질적으로 면역 체계의 공격 시도를 압도하는 것이었습니다.
가장 흥미로운 발견 중 하나는 면역 세포의 다양성을 살펴보는 과정에서 나왔습니다. 연구진은 더 오래 생존한 환자들이 연구 시작 시점에 종양 내에 T세포(면역 군인 유형)의 비율이 더 높다는 것을 발견했습니다. 이는 종양 내부의 기초적인 면역 상태가 결정적인 요소임을 시사합니다. 그러나 연구는 면역 체계만으로는 충분하지 않다는 점도 보여주었습니다. 설령 치료가 면역 세포를 성공적으로 활성화하더라도, 종양 세포가 너무 공격적이거나 생존을 위한 강력한 내부 프로그램을 가지고 있다면 공격은 실패했습니다. 이는 마치 달리는 기차를 작은 힘으로 막으려는 것과 같았습니다. 밀어내는 힘이 강하더라도 기차가 너무 무겁고 빠르면 멈출 수 없는 것과 같습니다. 연구진은 호르몬 양성 유방암에서 면역 요법이 효과를 발휘하려면, 면역 체계에만 의존하기보다는 종양의 급격한 성장을 늦추고 방어력을 약화시키는 다른 전략들과 결併되어야 할 가능성이 높다고 결론지었습니다.
이 연구는 이 특정 약물 조합으로부터 누가 혜택을 받을지 예측할 수 있는 단 하나의 단순한 검사를 찾아내지는 못했습니다. 일부 환자들은 면역 요법의 성공 지표로 자주 사용되는 PD-L1이라는 단백질 수치가 높았지만, 실제로 잘 반응한 많은 환자는 시작 시점에 이 단백질 수치가 낮았습니다. 이는 다른 유형의 암에서 사용되는 일반적인 표지자들이 여기서는 잘 작동하지 않음을 나타냅니다. 연구진은 자신들의 발견이 탐색적이라는 점을 강조했는데, 이는 확정적인 답을 제시하기보다는 향에 대한 새로운 아이디어와 방향을 제공한다는 의미입니다. 그들은 향-후 임상 시험이 면역 환경과 종양 자체의 성장 유전적 동력을 모두 고려하여, 보다 완전한 생물학적 그림을 바탕으로 환자를 선정하는 데 집중해야 한다고 제안합니다. 이러한 방법이 개발될 때까지, 이 유형의 유방암 환자 모두에게 면역 요법을 광범적으로 사용하는 것은 근거가 부족하지만, 여전히 혜택을 볼 수 있는 세심하게 선택된 환자군을 위한 문은 열려 있습니다.
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