Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ognuna delle quali si comporta in modo proprio. Uno dei tipi più comuni è guidato dagli ormoni, specificamente dall'estrogeno o dal progesterone, che agiscono come carburante per la crescita delle cellule cancerose. I medici sanno da tempo come interrompere questo approvvigionamento di carburante utilizzando farmaci che bloccano gli ormoni, e per molti pazienti questo approccio funziona bene per anni. Tuttavia, quando il cancro ritorna e si diffonde in altre parti del corpo, spesso impara a ignorare questi farmaci. Negli ultimi anni, gli scienziati si sono rivolti a una strategia diversa chiamata immunoterapia, che addestra il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule cancerose. Questo approccio è stato un grande successo per un altro tipo di tumore al seno che manca di recettori ormonali, ma ha faticato a funzionare nel tipo guidato dagli ormoni. Il motivo è che questi tumori ormono-positivi sono spesso luoghi silenziosi per il sistema immunitario; non attirano molte cellule immunitarie, rendendo difficile per il corpo vedere il cancro come una minaccia.

Un team di ricercatori della New York University si è posto l'obiettivo di vedere se fosse possibile risvegliare il sistema immunitario in questi tumori silenziosi combinando un farmaco chemioterapico standard con un agente di immunoterapia. Hanno scelto una specifica chemioterapia chiamata nab-paclitaxel, nota per essere efficace e che non richiede una pesante premedicazione steroidea che potrebbe sopprimere il sistema immunitario. L'hanno abbinata al pembrolizumab, un farmaco che rimuove i freni al sistema immunitario, permettendogli di attaccare più liberamente. Lo studio ha coinvolto venti pazienti con tumore al seno metastatico ormono-positivo che avevano già provato altri trattamenti. I ricercatori non si sono limitati a somministrare i farmaci e aspettare per vedere se i tumori si sarebbero rimpiccioliti; hanno anche prelevato piccoli campioni di tessuto dai tumori in diversi momenti durante il trattamento. Ciò ha permesso loro di osservare il mondo microscopico all'interno del cancro cambiare in tempo reale, cercando indizi sul perché alcuni pazienti rispondessero mentre altri no.

I risultati hanno mostato che la combinazione era sicura e gestibile, senza effetti collaterali gravi inaspettati, ma il tasso di successo complessivo è stato modesto. Dei diciannove pazienti che potevano essere valutati, cinque hanno visto i propri tumori rimpicciolirsi significativamente e sette hanno visto la propria malattia rimanere stabile per un periodo di tempo. I pazienti rimanenti hanno visto il proprio cancro continuare a crescere nonostante il trattamento. In media, il tempo prima che il cancro ricominciasse a crescere è stato di circa quattro mesi, e il tempo medio di vita dei pazienti dopo l'inizio del trattamento è stato di circa quindici mesi e mezzo. Sebbene questi numeri non siano una cura, sono paragonabili a quanto trovato in altri studi quando si utilizza la sola chemioterapia o la chemioterapia con altri farmaci per questo specifico tipo di cancro. I ricercatori hanno notato che il trattamento ha funzionato particolarmente bene per un piccolo gruppo di pazienti che avevano precedentemente assunto una classe di farmaci chiamati inibitori di CDK4/6, suggerendo che la storia del trattamento di un paziente potrebbe contare più dell'aspetto del tumore all'inizio.

Per capire perché il trattamento funzionasse per alcuni e non per altri, gli scienziati hanno guardato profondamente dentro il campione tumorale. Hanno esaminato le cellule immunitarie che vivono nel tessuto canceroso e i messaggi genetici che le cellule tumorali inviano. Hanno scoperto che la semplice presenza di cellule immunitarie all'inizio non era sufficiente per predire chi sarebbe guarito. Invece, la chiave sembrava essere il modo in cui il tumore reagiva al trattamento. Nei pazienti che hanno risposto bene, il trattamento sembrava aver cambiato l'ambiente all'interno del tumore, rendendolo più accogliente per il sistema immunitario. Le cellule cancerose in questi pazienti sembravano avere un profilo genetico che permetteva loro di adattarsi all'attacco immunitario. Al contrario, i tumori che continuavano a crescere erano spesso dominati da segnali che dicevano alle cellule di dividersi rapidamente e resistere alla morte, sovrastando essenzialmente i tentativi del sistema immunitario di combattere indietro.

Una delle scoperte più interessanti è arrivata guardando la diversità delle cellule immunitarie. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti che vivevano più a lungo avevano una frazione maggiore di cellule T, un tipo di soldato immunitario, nei loro tumori all'inizio dello studio. Ciò suggerisce che lo stato basale del sistema immunitario all'interno del tumore sia un fattore cruciale. Tuttavia, lo studio ha anche mostato che il sistema immunitario da solo non era sufficiente. Anche quando il trattamento riusciva ad attivare le cellule immunitarie, se le cellule tumorali erano troppo aggressive o avevano forti programmi interni di sopravvivenza, l'attacco falliva. Era come cercare di fermare un treno in corsa con una piccola spinta; la spinta può essere forte, ma se il treno è troppo pesante e veloce, non si fermerà. I ricercatori hanno concluso che, affinché l'immunoterapia funzioni nel tumore al seno ormono-positivo, deve probabilmente essere combinata con altre strategie che rallentino la rapida crescita del tumore e ne indeboliscano le difese, piuttosto che affidarsi solo al sistema immunitario.

Lo studio non ha trovato un singolo test semplice che potesse predire chi avrebbe beneficiato di questa specifica combinazione di farmaci. Sebbene alcuni pazienti avessero alti livelli di una proteina chiamata PD-L1, che è spesso usata come marcatore per il successo dell'immunoterapia, molti dei pazienti che hanno risposto bene avevano in realtà bassi livelli di questa proteina all'inizio. Ciò indica che i marcatori usuali usati per altri tipi di cancro non funzionano bene qui. I ricercatori hanno sottolineato che le loro scoperte sono esplorative, il che significa che offrono nuove idee e direzioni per la ricerca futura piuttosto che risposte definitive. Suggeriscono che i futuri trial dovrebbero concentrarsi sulla selezione dei pazienti basandosi su un quadro più completo della biologia del loro tumore, guardando sia all'ambiente immunitario che alla spinta genetica del tumore stesso a crescere. Finché non saranno sviluppati tali metodi, l'uso dell'immunoterapia in modo esteso per tutti i pazienti con questo tipo di tumore al seno non è supportato dalle evidenze, ma la porta rimane aperta per un gruppo di pazienti selezionati con cura che potrebbero ancora trarne beneficio.