Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response
这项 II 期研究表明，在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌中，将帕博利珠单抗与纳布帕利他赛联合使用具有可控的毒性特征和临床疗效（包括既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者），同时揭示了仅靠适应性免疫激活不足以产生反应，并强调了基线 T 细胞比例的预后价值。
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乳腺癌并非单一的疾病，而是一系列不同性质的病症集合，每种病症的表现各不相同。其中最常见的类型之一是由激素驱动的，具体来说是雌激素或孕激素，它们就像是促进癌细胞生长的燃料。长期以来，医生们一直知道如何利用激素阻断药物来切断这种燃料供应，对于许多患者来说，这种方法可以有效维持多年。然而，当癌症复发并扩散到身体其他部位时，它往往会学会无视这些药物。近年来，科学家们转向了一种被称为免疫疗法的不同策略，即训练人体自身的免疫系统去识别并攻击癌细胞。这种方法在另一种缺乏激素受体的乳腺癌中取得了巨大成功，但在激素驱动型乳腺癌中却举步维艰。其原因在于，这类激素阳性肿瘤通常是免疫系统的“寂静之地”；它们不会吸引许多免疫细胞，使得人体难以将癌症视为一种威胁。
纽约大学的一个研究小组致力于探索是否可以通过将一种标准的化疗药物与一种免疫治疗药物相结合，来唤醒这些“寂静”肿瘤中的免疫系统。他们选择了一种名为白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的特定化疗药物，该药物以疗效显著著称，且不需要使用可能抑制免疫系统的重度类固醇类药物进行预处理。他们将其与能够移除免疫系统“刹车”、使其能更自由地进行攻击的药物——派姆单抗（pembrolizumab）配对使用。该研究涉及20名已经尝试过其他治疗方法的转移性激素阳性乳腺癌患者。研究人员不仅是给药并观察肿瘤是否缩小，他们还在治疗期间的不同时间点采集了肿瘤的小型组织样本。这使他们能够实时观察癌症内部微观世界的变化，寻找关于为什么某些患者产生反应而另一些人没有反应的线索。
结果显示，这种联合疗法是安全且可控的，没有出现意料之外的严重副作用，但整体成功率较为平庸。在可以评估的19名患者中，5名患者的肿瘤显著缩小，7名患者的病情在一段时间内保持稳定。其余患者的癌症尽管接受了治疗，仍在持续生长。平均而言，癌症开始再次生长的等待时间约为四个月，患者在开始治疗后的平均生存时间约为十五个半月。虽然这些数字算不上治愈，但与使用单纯化疗或其他药物针对此类特定癌症的研究结果相当。研究人员指出，该疗法对于一小部分此前服用过CDK4/6抑制剂这类药物的患者效果尤为显著，这表明患者过去的治疗史可能比肿瘤初始时的外观更为重要。
为了理解为什么治疗对某些人有效而对另一些人无效，科学家们深入观察了肿瘤样本。他们检查了生活在癌症组织中的免疫细胞以及肿瘤细胞发送的遗传信息。他们发现，仅仅在初始阶段拥有免疫细胞的存在并不足以预测谁会好转。相反，关键似乎在于肿瘤对治疗的反应方式。在那些反应良好的患者中，治疗似乎改变了肿瘤内部的环境，使其对免疫系统更加“友好”。这些患者的癌细胞似乎拥有一种允许其适应免疫攻击的遗传特征。相比之下，那些持续生长的肿瘤通常被那些指示细胞快速分裂并抵抗死亡的信号所主导，从而从本质上压制了免疫系统试图反击的尝试。
一项最有趣的发现来自于对免疫细胞多样性的观察。研究人员发现，寿命较长的患者在研究开始时，其肿瘤内具有较高比例的T细胞（一种免疫士兵）。这表明，肿瘤内部免疫系统的基准状态是一个至关重要的因素。然而，研究也表明，仅靠免疫系统是不够的。即使治疗成功激活了免疫细胞，如果肿瘤细胞过于激进或拥有强大的生存内部程序，攻击也会失败。这就像是用一次小小的推力去阻止一列失控的火车；推力可能很强，但如果火车太重、速度太快，它是停不下来的。研究人员得出结论，对于激素阳性乳腺癌，免疫疗法可能需要结合其他能够减缓肿瘤快速生长并削弱其防御能力的策略，而不仅仅是依赖免疫系统本身。
该研究并未发现能够预测谁能从这种特定药物组合中获益的单一简单测试。虽然有些患者具有高水平的PD-L1蛋白（这通常被用作免疫疗法成功的标志物），但许多反应良好的患者在初始阶段的该蛋白水平其实很低。这表明，用于其他类型癌症的常规标志物在此处并不适用。研究人员强调，他们的发现是探索性的，这意味着它们提供了新的思路和未来的研究方向，而非定论。他们建议，未来的临床试验应侧重于基于肿瘤生物学更完整的图景来筛选患者，即同时观察免疫环境和肿瘤自身的生长驱动力。在尚未开发出此类方法之前，将免疫疗法广泛应用于所有此类类型的乳腺癌患者在证据上尚不充分，但对于一小部分可能仍能获益的精心筛选的患者群体，大门依然敞开着。
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