Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

El cáncer de mama no es una única enfermedad, sino una colección de diferentes condiciones, cada una de las cuales se comporta a su propia manera. Uno de los tipos más comunes es impulsado por hormonas, específicamente el estrógeno o la progesterona, que actúan como combustible para que las células cancerosas crezcan. Los médicos saben desde hace tiempo cómo cortar este suministro de combustible utilizando fármacos bloqueadores de hormonas, y para muchos pacientes, este enfoque funciona bien durante años. Sin embargo, cuando el cáncer regresa y se propaga a otras partes del cuerpo, a menudo aprende a ignorar estos fármacos. En años recientes, los científicos han recurrido a una estrategia diferente llamada inmunoterapia, que entrena al propio sistema inmunológico del cuerpo para reconocer y atacar las células cancerosas. Este enfoque ha sido un gran éxito para un tipo diferente de cáncer de mama que carece de receptores hormonales, pero ha tenido dificultades para funcionar en el tipo impulsado por hormonas. La razón es que estos tumores positivos para hormonas son a menudo lugares silenciosos para el sistema inmunológico; no atraen muchas células inmunitarias, lo que dificulta que el cuerpo vea al cáncer como una amenaza.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Nueva York se propuso ver si podían despertar el sistema inmunológico en estos tumores silenciosos combinando un fármaco de quimioterapia estándar con un agente de inmunoterapia. Eligieron una quimioterapia específica llamada nab-paclitaxel, la cual es conocida por ser eficaz y no requiere una premedicación pesada con esteroides que pueda suprimir el sistema inmunológico. La combinaron con pembrolizumab, un fármaco que quita los frenos al sistema inmunológico, permitiéndole atacar con más libertad. El estudio involucró a veinte pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para hormonas que ya habían probado otros tratamientos. Los investigadores no se limitaron a administrar los fármacos y esperar a ver si los tumores se reducían; también tomaron pequeñas muestras de tejido de los tumores en diferentes momentos durante el tratamiento. Esto les permitió observar el mundo microscópico dentro del cáncer cambiar en tiempo real, buscando pistas sobre por qué algunos pacientes respondían mientras otros no.

Los resultados mostraron que la combinación era segura y manejable, sin efectos secundarios graves inesperados, pero la tasa de éxito general fue modesta. De los diecinueve pacientes que pudieron ser evaluados, cinco vieron cómo sus tumores se reducían significativamente y siete vieron cómo su enfermedad permanecía estable durante un periodo de tiempo. El resto de los pacientes vieron cómo su cáncer continuaba creciendo a pesar del tratamiento. En promedio, el tiempo antes de que el cáncer comenzara a crecer de nuevo fue de unos cuatro meses, y el tiempo promedio que los pacientes vivieron después de iniciar el tratamiento fue de unos quince meses y medio. Si bien estas cifras no son una cura, son comparables con lo que otros estudios han encontrado al usar quimioterapia sola o con otros fármacos para este tipo específico de cáncer. Los investigadores señalaron que el tratamiento funcionó particularmente bien para un pequeño grupo de pacientes que habían tomado previamente una clase de fármacos llamados inhibidores de CDK4/6, lo que sugiere que el historial de tratamiento de un paciente podría importar más que la apariencia del tumor al inicio.

Para entender por qué el tratamiento funcionó para algunos y no para otros, los científicos miraron profundamente dentro de la muestra del tumor. Examinaron las células inmunitarias que viven dentro del tejido canceroso y los mensajes genéticos que las células tumorales enviaban. Descubrieron que tener simplemente células inmunitarias presentes al inicio no era suficiente para predecir quién mejoraría. En cambio, la clave parecía ser cómo reaccionaba el tumor al tratamiento. En los pacientes que respondieron bien, el tratamiento parecía haber cambiado el entorno dentro del tumor, haciéndolo más acogedor para el sistema inmunológico. Las células cancerosas en estos pacientes parecían tener un perfil genético que les permitía adaptarse al ataque inmunológico. Por el contrario, los tumores que continuaron creciendo estaban a menudo dominados por señales que ordenaban a las células dividirse rápidamente y resistir la muerte, esencialmente sobrepasando los intentos del sistema inmunológico por luchar.

Uno de los descubrimientos más interesantes surgió al observar la diversidad de las células inmunitarias. Los investigadores encontraron que los pacientes que vivieron más tiempo tenían una mayor fracción de células T, un tipo de soldado inmunológico, en sus tumores al comienzo mismo del estudio. Esto sugiere que el estado basal del sistema inmunológico dentro del tumor es un factor crucial. Sin embargo, el estudio también mostró que el sistema inmunológico por sí solo no era suficiente. Incluso cuando el tratamiento lograba activar las células inmunitarias, si las células tumorales eran demasiado agresivas o tenían programas internos fuertes para la supervivencia, el ataque fallaba. Era como intentar detener un tren desbocado con un pequeño empujón; el empujón puede ser fuerte, pero si el tren es demasiado pesado y rápido, no se detendrá. Los investigadores concluyeron que, para que la inmunoterapia funcione en el cáncer de mama positivo para hormonas, probablemente necesita combinarse con otras estrategias que ralenticen el crecimiento rápido del tumor y debiliten sus defensas, en lugar de depender únicamente del sistema inmunológico.

El estudio no encontró una prueba simple única que pudiera predecir quién se beneficiaría de esta combinación específica de fármacos. Aunque algunos pacientes tenían niveles altos de una proteína llamada PD-L1, que se utiliza a menudo como marcador de éxito para la inmunoterapia, muchos de los pacientes que respondieron bien tenían en realidad niveles bajos de esta proteína al inicio. Esto indica que los marcadores habituales utilizados para otros tipos de cáncer no funcionan bien aquí. Los investigadores enfatizaron que sus hallazgos son exploratorios, lo que significa que ofrecen nuevas ideas y direcciones para la investigación futura en lugar de respuestas definitivas. Sugieren que los ensayos futuros deberían centrarse en seleccionar pacientes basándose en una imagen más completa de la biología de su tumor, observando tanto el entorno inmunológico como el propio impulso genético del tumor para crecer. Hasta que se desarrollen tales métodos, el uso de la inmunoterapia de forma amplia para todos los pacientes con este tipo de cáncer de mama no está respaldado por la evidencia, pero la puerta permanece abierta para un grupo de pacientes cuidadosamente seleccionados que aún podrían beneficiarse.