Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

Le cancer du sein n'est pas une maladie unique, mais un ensemble de différentes conditions, chacune se comportant à sa propre manière. L'un des types les plus courants est stimulé par les hormones, spécifiquement l'œstrogène ou la progestérone, qui agissent comme un carburant pour la croissance des cellules cancéreuses. Les médecins savent depuis longtemps comment couper cet approvisionnement en carburant en utilisant des médicaments bloquant les hormones, et pour de nombreuses patientes, cette approche fonctionne bien pendant des années. Cependant, lorsque le cancer revient et se propage dans d'autres parties du corps, il apprend souvent à ignorer ces médicaments. Ces dernières années, les scientifiques se sont tournés vers une stratégie différente appelée immunothérapie, qui entraîne le propre système immunitaire du corps à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Cette approche a été un grand succès pour un autre type de cancer du sein qui ne possède pas de récepteurs hormonaux, mais elle a eu du mal à fonctionner pour le type stimulé par les hormones. La raison est que ces tumeurs hormono-positives sont souvent des lieux calmes pour le système immunitaire ; elles n'attirent pas beaucoup de cellules immunitaires, ce qui rend difficile pour le corps de percevoir le cancer comme une menace.

Une équipe de chercheurs de l'Université de New York a entrepris de voir s'ils pouvaient réveiller le système immunitaire dans ces tumeurs calmes en combinant un médicament de chimiothérapie standard avec un agent d'immunothérapie. Ils ont choisi une chimiothérapie spécifique, le nab-paclitaxel, connue pour être efficace et ne nécessitant pas de prémédication lourde par stéroïdes qui pourrait supprimer le système immunitaire. Ils l'ont associée au pembrolizumab, un médicament qui retire les freins du système immunitaire, lui permettant d'attaquer plus librement. L'étude a impliqué vingt patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique hormono-positif ayant déjà essayé d'autres traitements. Les chercheurs ne se sont pas contentés d'administrer les médicaments et d'attendre de voir si les tumeurs rétrécissaient ; ils ont également prélevé de petits échantillons de tissus dans les tumeurs à différents moments du traitement. Cela leur a permis d'observer le monde microscopique à l'intérieur du cancer changer en temps réel, à la recherche d'indices sur les raisons pour lesquelles certaines patientes répondaient au traitement tandis que d'autres non.

Les résultats ont montré que la combinaison était sûre et gérable, sans effets secondaires graves inattendus, mais que le taux de réussite globale était modeste. Sur les dix-neuf patientes qui ont pu être évaluées, cinq ont vu leurs tumeurs rétrécir de manière significative, et sept ont vu leur maladie rester stable pendant une période donnée. Les autres patientes ont vu leur cancer continuer à croître malgré le traitement. En moyenne, le temps avant que le cancer ne recommence à croître était d'environ quatre mois, et le temps moyen de vie des patientes après le début du traitement était d'environ quinze mois et demi. Bien que ces chiffres ne soient pas une guérison, ils sont comparables à ce que d'autres études ont trouvé lors de l'utilisation de la chimiothérapie seule ou avec d'autres médicaments pour ce type spécifique de cancer. Les chercheurs ont noté que le traitement fonctionnait particulièrement bien pour un petit groupe de patientes ayant précédemment pris une classe de médicaments appelés inhibiteurs de CDK4/6, suggérant que l'historique du traitement d'une patiente pourrait compter davantage que l'apparence de la tumeur au départ.

Pour comprendre pourquoi le traitement fonctionnait pour certaines et pas pour d'autres, les scientifiques ont regardé profondément à l'intérieur de l'échantillon de la tumeur. Ils ont examiné les cellules immunitaires vivant dans le tissu cancéreux et les messages génétiques que les cellules tumorales envoyaient. Ils ont découvert que la simple présence de cellules immunitaires au début ne suffisait pas à prédire qui guérirait. Au lieu de cela, la clé semblait être la façon dont la tumeur réagissait au traitement. Chez les patientes qui ont bien répondu, le traitement a semblé changer l'environnement à l'intérieur de la tumeur, la rendant plus accueillante pour le système immunitaire. Les cellules cancéreuses chez ces patientes semblaient avoir un profil génétique permettant de s'adapter à l'attaque immunitaire. En revanche, les tumeurs qui continuaient à croître étaient souvent dominées par des signaux ordonnant aux cellules de se diviser rapidement et de résister à la mort, supplantant essentiellement les tentatives du système immunitaire pour lutter.

L'une des découvertes les plus intéressantes est venue de l'examen de la diversité des cellules immunitaires. Les chercheurs ont constaté que les patientes vivaient plus longtemps lorsqu'elles présentaient une fraction plus élevée de cellules T, un type de soldat immunitaire, dans leurs tumeurs dès le début de l'étude. Cela suggère que l'état de base du système immunitaire à l'intérieur de la tumeur est un facteur crucial. Cependant, l'étude a également montré que le système immunitaire seul ne suffisait pas. Même lorsque le traitement activait avec succès les cellules immunitaires, si les cellules tumorales étaient trop agressives ou possédaient des programmes internes de survie trop puissants, l'attaque échouait. C'était comme essayer d'arrêter un train fou avec une petite poussée ; la poussée peut être forte, mais si le train est trop lourd et rapide, il ne s'arrêtera pas. Les chercheurs ont conclu que pour que l'immunothérapie fonctionne dans le cancer du sein hormono-positif, elle doit probablement être combinée à d'autres stratégies qui ralentissent la croissance rapide de la tumeur et affaiblissent ses défenses, plutôt que de compter sur le seul système immunitaire.

L'étude n'a pas trouvé de test simple unique permettant de prédire qui bénéficierait de cette combinaison spécifique de médicaments. Bien que certaines patientes présentaient des niveaux élevés d'une protéine appelée PD-L1, souvent utilisée comme marqueur du succès de l'immunothérapie, beaucoup de patientes ayant bien répondu présentaient en réalité de faibles niveaux de cette protéine au départ. Cela indique que les marqueurs habituels utilisés pour d'autres types de cancer ne fonctionnent pas bien ici. Les chercheurs ont souligné que leurs conclusions sont exploratoires, ce qui signifie qu'elles offrent de nouvelles idées et des directions pour la recherche future plutôt que des réponses définitives. Ils suggèrent que les essais futurs devraient se concentrer sur la sélection des patientes en se basant sur une image plus complète de la biologie de leur tumeur, en examinant à la fois l'environnement immunitaire et la propre impulsion génétique de la tumeur pour croître. Tant que ces méthodes ne seront pas développées, l'utilisation de l'immunothérapie de manière large pour toutes les patientes atteintes de ce type de cancer du sein n'est pas soutenue par les preuves, mais la porte reste ouverte pour un groupe de patientes soigneusement sélectionnées qui pourraient encore en bénéficier.