Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response
この第II相試験は、ペムブロリズマブとナブパクリタキセルの併用が、CDK4/6阻害薬の治療歴がある患者を含むHR+/HER2-転移性乳がんにおいて、管理可能な毒性プロファイルと臨床的有効性をもたらすこと、ならびに、適応免疫の活性化のみでは奏効には不十分であること、およびベースラインのT細胞分画の予後予測的価値を明らかにしている。
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乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれが独自の挙動を示すさまざまな病態の集合体です。最も一般的なタイプの一つは、ホルモン、具体的にはエストロゲンやプロゲステロンによって駆動されており、これらががん細胞が増殖するための燃料のように機能します。医師たちは、この燃料供給を遮断する方法としてホルモン遮断薬を用いる手法を古くから知っており、多くの患者にとって、このアプローチは長年にわたって効果を発揮してきました。しかし、がんが再発して体の他の部位に転移すると、しばしばこれらの薬を無視することを学習してしまいます。近年、科学者たちは、体の免疫系にがん細胞を認識させ攻撃させるよう訓練する、免疫療法と呼ばれる異なる戦略に目を向けています。このアプローチは、ホルモン受容体を欠く別のタイプのがんに対しては大きな成功を収めていますが、ホルモン駆動型のがんにおいては苦戦してきました。その理由は、これらのホルモン陽性腫瘍が、免疫系にとって「静かな場所」であることが多いためです。これらは免疫細胞をあまり引き寄せないため、体ががんを脅威として認識することが困難なのです。
ニューヨーク大学の研究チームは、標準的な化学療法剤と免疫療法剤を組み合わせることで、これら静かな腫瘍の中で免疫系を目覚めさせることができるかを確認するために調査を開始しました。彼らは、効果的であり、かつ免疫系を抑制する可能性がある重度のステロoid前投薬を必要としない、nab-パクリタキセルと呼ばれる特定の化学療法剤を選択しました。彼らはこれを、免疫系のブレーキを取り除き、より自由に攻撃できるようにする薬剤であるペムブロリズマブと組み合わせました。研究には、すでに他の治療を受けた転移性ホルモン陽性乳がんの患者20名が参加しました。研究者たちは、単に薬を投与して腫瘍が縮小するのを待ったわけではありません。彼らは治療中の異なる時期に腫瘍から小さな組織サンプルを採取しました。これにより、彼らは微視的な世界の中でがんがどのように変化するかをリアルタイムで観察し、なぜ一部の患者には反応があり、他の患者にはないのかについての手がかりを探りました。
結果は、この組み合わせが安全で管理可能であり、予期せぬ深刻な副作用もなかったことを示しましたが、全体的な成功率は控えめなものでした。評価可能な19名の患者のうち、5名に腫瘍の著しい縮小が見られ、7名については一定期間、病状が安定していました。残りの患者では、治療にもかかわらずがんが増殖し続けました。平均して、がんが再び増殖し始めるまでの期間は約4ヶ月で、治療開始後の平均生存期間は約15.5ヶ月でした。これらの数字は完治を意味するものではありませんが、この特定の種類のがんに対して化学療法単独、あるいは他の薬剤を用いた他の研究で見られる結果と同等です。研究者たちは、この治療法が、以前にCDK4/6阻害薬と呼ばれるクラスの薬を服用していた患者のグループにおいて特に効果的であったことを指摘しており、これは患者の治療歴が、開始時の腫瘍の外観よりも重要である可能性を示唆しています。
なぜ治療が一部の人には効果があり、他の人にはないのかを理解するために、科学者たちは腫瘍サンプルを深く調べました。彼らは、がん組織の中に生息している免疫細胞と、腫瘍細胞が送っている遺伝的なメッセージを調査しました。その結果、単に開始時に免疫細胞が存在しているだけでは、誰が改善するかを予測するには不十分であることがわかりました。むしろ、鍵となるのは、腫瘍が治療に対してどのように反応するかであるようでした。良好な反応を示した患者では、治療によって腫瘍内の環境が変化し、免疫系にとってより受け入れやすいものになったようです。これらの患者のがん細胞は、免疫攻撃に適応できる遺伝的プロファイルを持っているようでした。対照的に、増殖し続けた腫瘍は、細胞に急速な分裂と死への抵抗を命じる信号に支配されており、本質的に免疫系の攻撃を圧倒していました。
最も興味深い発見の一つは、免疫細胞の多様性を観察することから得られました。研究者たちは、より長く生存した患者は、研究の開始時点で腫瘍内にT細胞（一種の免疫の兵士）の高い割合を持っていたことを発見しました。これは、腫瘍内の免疫系のベースラインの状態が極めて重要な要因であることを示唆しています。しかし、研究は免疫系だけでは不十分であることも示しました。たとえ治療が免疫細胞をうまく活性化したとしても、腫瘍細胞があまりに攻撃的であったり、生存のための強力な内部プログラムを持っていたりする場合、攻撃は失敗します。それは、小さな押しで暴走列車を止めようとするようなものです。押しは強くても、列車が重く速すぎれば、止めることはできません。研究者たちは、ホルモン陽性乳がんに免疫療法が機能するためには、免疫系だけに頼るのではなく、腫瘍の急速な増殖を遅らせ、その防御を弱める他の戦略と組み合わせる必要があるだろうと結論付けました。
この研究では、この特定の薬剤の組み合わせから誰が恩恵を受けるかを予測できる、単一の単純なテストは見つかりませんでした。一部の患者は、免疫療法の成功の指標としてよく使われるPD-L1と呼ばれるタンパク質の高いレベルを持っていましたが、良好な反応を示した多くの患者は、実際には開始時にこのタンパク質のレベルが低かったのです。これは、他の種類のがんで使われる通常のマーカーが、ここではうまく機能しないことを示しています。研究者たちは、自分たちの知見は探索的なものであることを強調しました。つまり、それらは決定的な答えではなく、将来の研究への新しいアイデアと方向性を提示するものであるということです。彼らは、将来の試験が、免疫環境と腫瘍自身の増殖の遺伝的駆動の両方を見るという、より完全な腫瘍生物学の全体像に基づいて患者を選別することに焦点を当てるべきであると示唆しています。そのような方法が開発されるまでは、この種のがんのすべての患者に対して免疫療法を広く使用することはエビデンスによって支持されていませんが、依然として、恩恵を受ける可能性のある慎重に選ばれたグループへの扉は開かれています。
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