Phase II study of pembrolizumab plus nab-paclitaxel in Hormone Receptor–positive, HER2- negative metastatic breast cancer: clinical and molecular insights into response

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, die elk op hun eigen manier functioneren. Een van de meest voorkomende typen wordt gedreven door hormonen, specifiek oestrogeen of progesteron, die fungeren als brandstof voor de groei van de kankercellen. Artsen weten al lang hoe ze deze watertoevoer kunnen afsnijden met hormoonblokkerende medicijnen, en voor veel patiënten werkt deze aanpak jarenlang goed. Echter, wanneer de kanker terugkeert en zich naar andere delen van het lichaam verspreidt, leert het vaak om deze medicijnen te negeren. In de afgelopen jaren hebben wetenschappers zich gericht op een andere strategie genaamd immunotherapie, waarbij het eigen immuunsysteem van het lichaam wordt getraind om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Deze aanpak is een groot succes geweest voor een ander type borstkanker dat geen hormoonreceptoren mist, maar het heeft moeite gehad met het hormoon-gedreven type. De reden hiervoor is dat deze hormoonpositieve tumoren vaak stille plekken zijn voor het immuunsysteem; ze trekken weinig immuuncellen aan, waardoor het voor het lichaam moeilijk is om de kanker als een bedreiging te zien.

Een team van onderzoekers aan de New York University zette zich in om te zien of ze het immuunsysteem in deze stille tumoren konden wakker maken door een standaard chemotherapie-medicijn te combineren met een immunotherapie-middel. Ze kozen een specifieke chemotherapie genaamd nab-paclitaxel, die bekend staat als effectief en geen zware steroïde premedicatie vereist die het immuunsysteem zou kunnen onderdrukken. Ze combineerden het met pembrolizumab, een medicijn dat de remmen van het immuunsysteem verwijdert, waardoor het vrijer kan aanvallen. De studie omvatte twintig patiënten met metastatische hormoonpositieve borstkanker die al andere behandelingen hadden ondergaan. De onderzoekers gaven niet alleen de medicijnen en wachtten af of de tumoren zouden krimpen; ze namen ook op verschillende momenten tijdens de behandeling kleine weefselmonsters uit de tumoren. Hierdoor konden ze de microscopische wereld binnen de kanker in realtime observeren, op zoek naar aanwijzingen over waarom sommige patiënten reageerden terwijl anderen dat niet deden.

De resultaten toonden aan dat de combinatie veilig en beheersbaar was, zonder onverwachte ernstige bijwerkingen, maar het algemene succespercentage was bescheiden. Van de negentien patiënten die geëvalueerd konden worden, zagen vijf hun tumoren aanzienlijk krimpen, en zeven zagen hun ziekte voor een bepaalde periode stabiel blijven. Bij de overige patiënten bleef de kanker groeien ondanks de behandeling. Gemiddeld was de tijd voordat de kanker weer begon te groeien ongeveer vier maanden, en de gemiddelde tijd dat patiënten leefden na het starten van de behandeling was ongeveer vijftien en een halve maand. Hoewel deze cijfers geen genezing zijn, zijn ze vergelijkbaar met wat andere studies hebben gevonden bij het gebruik van alleen chemotherapie of in combinatie met andere medicijnen voor dit specifieke type kanker. De onderzoekers merkten op dat de behandeling bijzonder goed werkte voor een kleine groep patiënten die eerder een klasse medicijnen genaamd CDK4/6-remmers hadden gebruikt, wat suggereert dat de voorgeschiedenis van een patiënt met behandelingen belangrijker kan zijn dan het uiterlijk van de tumor aan het begin.

Om te begrijpen waarom de behandeling bij sommigen wel en bij anderen niet werkte, keken de wetenschappers diep in de tumormonsters. Ze onderzochten de immuuncellen die in het kankercelweefsel leefden en de genetische boodschappen die de tumorcellen verstuurden. Ze ontdekten dat het louter aanwezig zijn van immuuncellen aan het begin van de behandeling niet voldoende was om te voorspellen wie er beter zou worden. In plaats daarvan leek de sleutel te liggen in hoe de tumor op de behandeling reageerde. Bij de patiënten die goed reageerden, leek de behandeling de omgeving binnen de tumor te veranderen, waardoor deze toegankelijker werd voor het immuunsysteem. De kankercellen bij deze patiënten leken een genetisch profiel te hebben dat hen in staat stelde zich aan te passen aan de immuunaanval. In contrast hiermee werden de tumoren die doorgroeiden vaak gedomineerd door signalen die de cellen opdrachten gaven om snel te delen en de dood te weerstaan, waardoor ze de pogingen van het immuunsysteem om terug te vechten in essentie overstemden.

Een van de meest interessante ontdekkingen kwam voort uit het kijken naar de diversiteit van de immuuncellen. De onderzoekers vonden dat patiënten die langer leefden, een hoger deel T-cellen, een type immuunsoldaat, in hun tumoren hadden aan het begin van de studie. Dit suggereert dat de basistoestand van het immuunsysteem binnen de tumor een cruciale factor is. Echter, de studie toonde ook aan dat het immuunsysteem alleen niet genoeg was. Zelfs wanneer de behandeling erin slaagde de immuuncellen te activeren, faalde de aanval als de tumorcellen te agressief waren of sterke interne programma's voor overleving hadden. Het was als het proberen te stoppen van een razende trein met een kleine duw; de duw mag dan sterk zijn, maar als de trein te zwaar en te snel is, zal hij niet stoppen. De onderzoekers concludeerden dat voor immunotherapie in hormoonpositieve borstkanker waarschijnlijk gecombineerd moet worden met andere strategieën die de snelle groei van de tumor vertragen en hun verdediging verzwakken, in plaats van enkel te vertrouwen op het immuunsysteem alleen.

De studie vond geen enkele eenvoudige test die kon voorspellen wie baat zou hebben bij deze specifieke combinatie van medicijnen. Hoewel sommige patiënten een hoog niveau hadden van een eiwit genaamd PD-L1, dat vaak wordt gebruikt als een marker voor het succes van immunotherapie, hadden veel van de patiënten die goed reageerden in werkelijkheid lage niveaus van dit eiwit aan het begin. Dit geeft aan dat de gebruikelijke markers die voor andere soorten kanker worden gebruikt, hier niet goed werken. De onderzoekers benadrukten dat hun bevindingen verkennend zijn, wat betekent dat ze nieuwe ideeën en richtingen bieden voor toekomstig onderzoek in plaats van definitieve antwoorden. Ze suggeren dat toekomstige klinische trials zich moeten richten op het selecteren van patiënten op basis van een completer beeld van de biologie van hun tumor, waarbij gekeken wordt naar zowel de immuunomgeving als de eigen genetische drang van de tumor om te groeien. Totdat dergelijke methoden zijn ontwikkeld, wordt het breed inzetten van immunotherapie voor alle patiënten met dit type borstkanker niet ondersteund door het bewijs, maar de deur staat open voor een zorgvuldig geselecteerde groep patiënten die er mogelijk nog steeds baat bij kan hebben.