Kabuki syndrome type 1 and type 2 converge on a shared chromatin and transcriptional state in hiPSC-derived neuroectoderm
تُظهر هذه الدراسة أن متغيرات فقدان الوظيفة في كل من KMT2D أو KDM6A، والتي تسبب متلازمة كابوكي من النوعين 1 و2 على التوالي، تلتقي عند حالة مشتركة للكروماتين والنسخ في الأديم الظهاري العصبي المشتق من الخلايا الجذعية البشرية مستحثة القدرة (iPSC)، والتي تتميز بزعزعة استقرار الهوية العصبية الأمامية والاستحثاث المنبت لبرامج ظهارية، وميزنشيمية، وحسية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
متلازمة كابوكي هي حالة نادرة تؤثر على كيفية تطور جسم الإنسان ودماغه قبل الولادة. غالبًا ما يعاني المصابون بهذه المتلازمة من ملامح وجه مميزة، وعيوب في القلب، وإعاقات ذهنية. لعقود من الزمن، عرف الأطباء أن هذه المتلازمة يمكن أن تنتج عن مشاكل في جينين مختلفين، يُطلق عليهما KMT2D وKDM6A. يعمل هذان الجينان مثل عمال متخصصين في طاقم بناء الخلية، حيث يساعدان في إدارة العلامات الكيميائية التي تخبر الحمض النووي (DNA) الخاص بالجسم بالأجزاء التي يجب استخدامها والأجزاء التي يجب تجاهلها. يضيف أحد الجينين علامة كيميائية تعمل عادةً على تشغيل الجينات، بينما يزيل الآخر علامة تحافظ على بقاء الجينات مطفأة. ورغم أن هذين الجينين يقومان بمهمتين كيميائيتين متعاكستين، إلا أنهما يسببان مشكلات متشابهة جدًا لدى الناس. وقد دفع هذا العلماء إلى التساؤل عما إذا كانا، رغم اختلاف وظائفهما، يقودان الجسم النامي في المسار نفسه. ولأجل اكتشاف ذلك، احتاج الباحثون إلى مراقبة سلوك هذه الخلايا في اللحظات الأولى من الحياة، قبل أن تتحول إلى أنسجة محددة مثل الجلد أو الدماغ.
وضع فريق من العلماء خطة لمراقبة هذا التطور المبكر في بيئة مختبرية خاضعة للرقابة. بدأوا بخط واحد من الخلايا الجذعية البشرية، وهي خلايا قادرة على التحول إلى أي نوع من أنسجة الجسم. وباستخدام أداة دقيقة لتحرير الجينات، صنعوا نسختين جديدتين من هذه الخلايا: نسخة بها نسخة معطلة من الجين الأول، وأخرى بها نسخة معطلة من الجين الثاني. ولأنهم بدأوا من نفس الخلايا الأصلية، كان الفرق الوحيد بين المجموعتين الجديدتين هو الجين المحدد الذي تعطل. ثم وجه الباحثون هذه الخلايا لتصبح "الخارج العصباني الظهري" (neuroectoderm)، وهي مجموعة من الخلايا المبكرة التي ستشكل في النهاية الدماغ والجهاز العصبي. وأوقفوا العملية عند نقطة زمنية محددة، بعد ثمانية أيام من البدء، لالتقاط صورة لما يحدث داخل الخلايا. وقاموا بقياس الجينات النشطة ومدى انفتاح الحمض النووي ليتم قراءته، بحثًا عن علامات توضح كيفية تغير الخلايا.
أظهرت النتتائج أن مجموعتي الخلايا، رغم امتلاكهما جينات معطلة مختلفة، انتهتا في حالة متطابقة تقريبًا. ووجد الباحثون أن مئات الجينات تغير نشاطها بنفس الطريقة تمامًا في كلتا المجموعتين؛ فبعض الجينات التي كان ينبغي أن تكون هادئة أصبحت صاخبة، بينما أصبحت جينات أخرى كانت صاخبة هادئة. وعندما نظروا إلى البنية الفيزيائية للحمض النووي، رأوا نمطًا مشابهًا: المناطق التي تتحكم في الجينات أصبحت أكثر سهولة في الوصول إليها في بعض الأماكن وأقل سهولة في أماكن أخرى، وتطابقت هذه التغييرات بين المجموعتين. وهذا يشير إلى أن فقدان أي من هذين الجينين يقود الخلية نحو المسار المربك نفسه، رغم أن الجينين يقومان بعمل كيميائي مختلف.
أظهرت الخلايا في كلتا المجموعتين علامات على فقدان هويتها كخلايا دماغية مبكرة؛ فقد توقفت عن التعبير عن العلامات التي تحدد الجزء الأمامي من الدماغ، وهو أمر بالغ الأهمية لتشكيل الوجه والدماغ الأمامي. وبدلاً من ذلك، بدأت تظهر عليها علامات التحول إلى شيء آخر، حيث بدأت في تشغيل جينات مرتبطة بالجزء الخلفي من الجهاز العصبي وبالخلايا التي تشكل الأنسجة الضامة والعظام. كما بدأت في التعبير عن جينات توجد عادة في الأعصاب الحسية. بدا الأمر وكأن الخلايا قد نسيت خطتها الأصلية لتصبح الجزء الأمامي من الدماغ، وبدلاً من ذلك كانت تحاول بناء نوع مختلف من الهياكل. كما لاحظ الباحثون أن الخلايا بدأت في تشغيل مجموعة محددة من الجينات المتعلقة بالإدراك الحسي والأعصاب الطرفية، وهي مجموعة من تسعة جينات ظهرت في كلا نوعي الخلايا المعطلة.
لفهم سبب حدوث ذلك، نظر العلماء إلى المفاتيح الرئيسية التي تتحكم في هذه الجينات، والمعروفة باسم "عوامل النسخ". هذه عوامل بروتينية ترتبط بالحمض النووي لتشغيل الجينات أو إيقافها. ووجدوا أنه في كلتا مجموعتي الخلايا، بدأت البروتينات التي تحافظ عادةً على استقرار خلايا الدماغ تفقد قبضتها. وفي الوقت نفسه، بدأ طاقم بروتيني مختلف، يُعرف باسم AP-1، في السيطرة والارتباط بقوة أكبر بالحمض النووي. بدا أن هذه المجموعة الجديدة من البروتينات تدفع الخلايا نحو المسار الخاطئ، حيث تنشط جينات الأنسجة الضامة والأعصاب الحسية بينما تثبط الجينات اللازمة لدماغ سليم. كما وجد الباحثون أن الخلايا كانت تتفاعل مع إشارة كيميائية تسمى BMP، وهي إشارة تشارك عادة في تكوين الجزء الخلفي من الجسم، وأن هذه الإشارة تم تفعيلها بقوة مفرطة.
تؤكد الدراسة أنه على الرغم من أن الجينين المعنيين بمتلازمة كابوكي يقومان بمهام كيميائية مختلفة، إلا أن فشلهما يؤدي إلى نفس الخطأ التطوري في المراحل المبكرة من تكوين الدماغ. تفقد الخلايا اتجاهها، وتنسى أن تصبح الجزء الأمامي من الدماغ، وتنزاح بدلاً من ذلك نحو حالة تمزج بين خصائص الدماغ والجلد والأعصاب الحسية. يحدث هذا قبل أن تقرر الخلايا عادةً أن تصبح أنواعًا محددة من الأنسجة، مما يشير إلى أن جذور المتلازمة تكمن في هذا الارتباك المبكر جدًا. حدد الباحثون قائمة محددة تضم 103 جينًا تتأثر في كلا النوعين من المتلازمة، مما يوفر هدفًا واضحًا للدراسات المستقبلية. وبينما لا تشرح الدراسة بعد كيفية إصلاح هذا الأمر لدى المرضى، إلا أنها تقدم خريطة واضحة للمكان الذي تسير فيه العملية بشكل خاطئ، موضحة أن كلا شكلي المتلازمة هما بالفعل وجهان لعملة واحدة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.